中國科學院生物物理研究所楊鵬遠研究組和陳潤生研究組近期闡明了乙型肝炎病毒（HBV）相關肝癌外泌體中非編碼RNA HDAC2-AS2調控免疫逃逸新機制，該研究有望為HBV相關肝癌提供新的診療靶標。相關論文2月28日發表于《自然-通訊》。
HBV感染是中國肝癌的主要原因，我國大約80%的肝癌患者都是因為長期感染HBV。研究發現，HBV感染過程中可以激活一種名為TGF-β的信號通路，促進腫瘤細胞發生間充質轉化或作用于免疫細胞引起免疫耐受促進腫瘤的發生發展，但其調控機制仍有待進一步闡明。
研究人員篩選出TGF-β刺激后差異表達最顯著的長鏈非編碼RNA——HDAC2-AS2，發現過表達或敲低HDAC2-AS2并不影響腫瘤自身生長，但顯著促進免疫功能完全的C57小鼠皮下腫瘤生長。機制研究表明，腫瘤細胞中的HDAC2-AS2可通過外泌體分泌到腫瘤微環境里，并且在肝癌患者血漿外泌體中也可檢測到更高水平的HDAC2-AS2表達。免疫功能研究發現，外泌體中的HDAC2-AS2可以被CD8+T細胞攝取，通過結合胞內的細胞周期蛋白依賴激酶9（CDK9），導致胞內CDK9蛋白水平下降從而誘導CD8+T細胞的耗竭及凋亡，并抑制CD8+T細胞殺傷功能。多組學分析發現CDK9在CD8+T細胞活化和殺傷效應中發揮關鍵的調節作用。研究團隊進一步分析接受免疫檢查點抑制劑治療（ICB）肝癌患者的sc-RNA數據庫，發現CDK9可以增強ICB治療時CD8+T細胞的功能，HDAC2-AS2高表達的肝癌在PD-1抗體治療中更加獲益。
研究表明，HBV陽性肝癌中TGF-β信號通路上調的非編碼RNA HDAC2-AS2通過外泌體靶向CD8+T細胞中CDK9蛋白，導致CD8+T細胞功能受損，促進腫瘤細胞的免疫逃逸，該研究有望為HBV相關肝癌提供新的診療靶標。
相關論文信息：https://www.nature.com/articles/s41467-025-57367-8