研究揭示膽固醇代謝調控巨噬細胞抗腫瘤新機制

中新網4月23日電 據中國科學院網站消息，4月19日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心王紅艷研究組聯合上海大學、復旦大學和上海交通大學，在《免疫》(Immunity)上在線發表了題為25-Hydroxycholesterol regulates lysosome AMP kinase activation and metabolic reprogramming to educate immunosuppressive macrophages的研究論文。該研究發現了抑炎巨噬細胞活化的關鍵膽固醇代謝酶CH25H和代謝物25-HC，為靶向巨噬細胞的腫瘤免疫治療提供了代謝新靶點，并為膽固醇代謝重編程調控天然免疫提出了新見解。

巨噬細胞響應病原微生物感染，能夠分泌促炎細胞因子和干擾素等清除病原，能夠響應腫瘤微環境或細胞因子IL-4/IL-13的刺激，表達抑炎細胞因子和精氨酸酶(Arg1)以消耗微環境中的精氨酸，阻斷T細胞增殖和殺傷腫瘤的功能。膽固醇代謝物是細胞膜和細胞器膜的重要成分，可以調控細胞增殖、遷移和炎癥等功能，而膽固醇紊亂則與多種疾病相關。前期，研究發現7-脫氫膽固醇積累可以促進一型干擾素產生，這與膽固醇抑制干擾素的功能相反。膽固醇氧化生成25-羥基膽固醇(25-HC)；進而，25-HC氧化產生7a,25-羥膽固醇。25-HC和7a,25-羥膽固醇在自身免疫性疾病系統性紅斑狼瘡(SLE)病人外周血中升高。7a,25-羥膽固醇通過結合和激活巨噬細胞表面的G蛋白偶聯受體EBI2，抑制多種趨化因子和炎癥因子的表達，減輕SLE發病。然而，膽固醇代謝如何調控腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)的免疫抑制功能與分子機制尚不清楚。

該團隊利用3種免疫抑制型巨噬細胞，即細胞因子IL-4和IL-13刺激的M2型巨噬細胞、肝癌細胞系Hepa1-6條件性培養基孵育的巨噬細胞、實體腫瘤組織中分選的TAMs，篩選膽固醇代謝酶的表達水平，發現膽固醇25-羥化酶(CH25H)均被誘導高表達。既往研究已證實感染促進CH25H高表達，將膽固醇氧化為25-HC，以阻斷病毒通過膜融合的方式入侵宿主細胞。該研究發現M2型巨噬細胞、TAMs以及腫瘤組織中氧化固醇25-HC的水平升高。scRNA-seq通過分析已發表的數據發現，多種實體腫瘤組織中MARCO+TAMs或LYVE1+TAMs高表達CH25H，且與腫瘤病人預后負相關。

進一步，研究發現，腫瘤微環境中的乳酸可誘導Ch25h以及細胞因子IL-4/IL-13通過轉錄因子STAT6調控Ch25h轉錄。累積的25-HC在巨噬細胞溶酶體聚集，并與膽固醇競爭結合溶酶體定位的信號蛋白GPR155，以抑制mTORC1活化。通過增強AMPKa活化，使得轉錄因子STAT6第564位絲氨酸磷酸化以增強STAT6的轉錄活性，促進巨噬細胞產生更多Arg1和抑炎因子。在巨噬細胞中，敲除Ch25h可逆轉TAM的免疫抑制功能，阻斷多種皮下腫瘤的發展，并伴有腫瘤組織中增強的T細胞浸潤和活化及高表達免疫檢查點PD-1。因此，anti-PD1單抗聯用可以增強抗腫瘤效果。

綜上所述，靶向膽固醇氧化酶CH25H促進“冷腫瘤”向“熱腫瘤”轉變，并聯合免疫檢查點以提高腫瘤免疫的療效。該團隊提出了將氧化固醇和膽固醇定位在溶酶體以及二者相互制衡以調控巨噬細胞命運的概念，同時將膽固醇氧化酶CH25H和氧化固醇25-HC從感染領域拓展到腫瘤免疫治療領域。

研究工作得到國家自然科學基金、中國科學院、科學技術部和上海市科學技術委員會的資助，并獲得分子細胞卓越中心動物平臺、細胞平臺和分子平臺的支持。