2019年12月3日，Journal of Biological Chemistry 雜志在線發表了中國科學院生物物理研究所周政課題組與美國克利夫蘭Lerner Research Institute 的Zihua Gong課題組合作完成的研究論文“Structural basis for shieldin complex subunit 3–mediated recruitment of the checkpoint protein REV7 during DNA double-strand break repair”。該項研究首次詳盡揭露SHLD3蛋白招募REV7的結構基礎，對進一步了解細胞的DSB修復通路調控過程具有重要意義。
DNA雙鏈斷裂（DNA Double Strand Break，DSB）是極為嚴重的DNA損傷形式，如未被及時修復它將導致細胞癌變或死亡等嚴重后果。在脊椎動物中，有兩種保守的修復途徑被用來處理這些具有毒性的DNA斷裂末端，從而確保基因組遺傳信息的穩定：非同源末端連接（NHEJ，non-homologous end-joining），以及同源重組（HR，homologous recombination）。選擇何種途徑來實現對DSB的修復在細胞中是受到嚴密調控的，此過程涉及多種因素的影響，諸如細胞周期、表觀遺傳調控與DNA末端切除機制等。Shieldin是近期新鑒定出來的具有四個亞基的復合物。它是53BP1的下游效應因子，可直接結合ssDNA末端、抑制DNA末端酶切，進而促進NHEJ修復途徑。SHLD3是復合物中最上游的因子，其與REV7組成了Shieldin中的“DSB定位模塊”，對于損傷發生后復合物的定位非常關鍵。但人們對SHLD3如何招募REV7并發揮功能這一過程并不清楚。
在這項研究中，研究人員解析了SHLD3-REV7復合物的高分辨率晶體結構。結構顯示SHLD3的REV7結合結構域（RBD）采用一種“長柄勺”狀結構來識別REV7蛋白，并且依據二級結構特性，RBD又可以分為N端和C端兩個部分。其中，N端的無規卷曲充當“勺”的柄而C端的α螺旋結構則充當了“勺”的底座。通過生物化學和生物物理學等多種方法，研究人員證明了SHLD3-RBD 的N端和C端兩部分對于其與 REV7 的緊密結合是必不可少的。另外，通過表面等離子共振實驗，該研究首次從動力學角度揭示了REV7獨特的“安全帶”結構對于SHLD3的相互作用十分重要，因為這種獨特的結構能夠延緩SHLD3-RBD 從REV7上解離的過程，使二者形成的復 合物能夠更加穩定的存在。總的來說，該項研究工作揭示了SHLD3-REV7 異源二聚體間相互作用的分子機制，為深入了解整個Shieldin 復合物的結構與功能聯系奠定了基礎。
周政和Zihua Gong為論文的共同通訊作者。周政課題組博士研究生戴亞鑫為論文的第一作者。周政課題組博士研究生王龍歌、副研究員單珊和Zihua Gong課題組的Fan Zhang也參與了該項研究。該研究獲得國家自然科學基金、科技部“973”計劃、中科院戰略性先導科技專項（B類）等資助。
