研究揭示HAP40在亨廷頓舞蹈癥中的作用

近日，暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院研究員楊甦和教授李曉江團隊通過在基因敲入小鼠模型中調控亨廷頓相關蛋白40（HAP40）的表達改變了亨廷頓舞蹈癥的病理進程，從而揭示了HAP40的生物學功能及其在亨廷頓舞蹈癥疾病中發揮的重要作用。相關成果發表于《細胞死亡與疾病》（Cell Death & Disease）。

亨廷頓舞蹈癥是一種常染色體顯性遺傳的神經退行性疾病，屬于多聚谷氨酰胺疾病家族，由亨廷頓基因（Huntingtin，HTT）一號外顯子區域中的 CAG重復異常擴增（超過36次）所導致。HTT蛋白的分子量超過300kDa，可能與超過百種蛋白相結合并參與多種生物學過程。HAP40是目前已知與HTT蛋白結合最為緊密的蛋白之一。然而HAP40在生物體內的生物學功能及其在亨廷頓舞蹈癥疾病中所扮演的角色至今尚不明確。

研究團隊首先在小鼠的不同腦區內比較了HTT和HAP40蛋白的分布，發現HAP40的表達水平與可溶性HTT蛋白呈正相關，但與變異HTT聚集體呈負相關，提示HAP40參與調控變異HTT的聚集過程。進一步在亨廷頓舞蹈癥基因敲入小鼠模型的腦內敲低HAP40的表達，發現可以促進變異HTT聚集體的形成并加劇神經元的損傷。與之相反，在亨廷頓舞蹈癥基因敲入小鼠模型的腦內過表達HAP40能夠抑制變異HTT聚集體形成并緩解亨廷頓舞蹈癥的病理表型。在機制方面，研究團隊發現HAP40特異性結合變異HTT蛋白，并促進其K48泛素化修飾從而被降解。

上述工作揭示了HAP40在亨廷頓舞蹈癥病程發展中發揮的重要作用，拓展了對于亨廷頓舞蹈癥病理機制的認知，同時也為亨廷頓舞蹈癥的臨床治療及藥物開發提供了新的思路。

該研究得到國家重點研發計劃項目，國家自然科學基金面上項目，廣東省科技廳項目，廣東省非人靈長類動物模型研究重點實驗室等基金的支持。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41419-024-06716-4