靶向腫瘤表觀遺傳修飾是當前分子靶向抗腫瘤藥物研發的重要方向。組蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylase，HDAC）抑制劑特異作用于組蛋白乙酰化調控過程，因在多種亞型血液腫瘤的臨床治療中取得突破率先獲批上市，是靶向腫瘤表觀遺傳修飾的分子靶向藥物的成功范例。在血液系統腫瘤臨床獲益的同時，領域內關于HDAC抑制劑針對實體瘤的治療嘗試從未停止，先后開展數百項臨床試驗。然而研究結果令人失望，HDAC抑制劑治療實體腫瘤效果不佳，且因機制不明，尚無合理的用藥策略。迄今，HDAC抑制劑對實體瘤患者的獲益尚無定論，極大限制其在臨床上的廣泛使用，成為領域內亟待解決的科學問題。
9月12日，《癌癥細胞》（Cancer Cell）在線發表了題為Feedback activation of leukemia inhibitory factor receptor limits response to histone deacetylases inhibitors in breast cancer 的研究論文，報道了中國科學院上海藥物研究所耿美玉課題組、丁健課題組關于HDAC抑制劑拓展實體瘤治療的重要進展，揭示了HDAC抑制劑對乳腺癌治療不敏感的機制。該研究以乳腺癌/三陰乳腺癌為切入點，首次揭示細胞因子受體家族成員白血病抑制因子受體(leukemia inhibitory factor receptor，LIFR)的反饋激活是介導HDAC抑制劑治療實體瘤不敏感的重要原因。研究發現，HDAC抑制劑通過上調LIFR基因啟動子區的乙酰化修飾水平，招募組蛋白乙酰化修飾識別蛋白BRD4，進而轉錄上調腫瘤組織中LIFR表達水平，激活下游JAK-STAT3經典信號通路，致使臨床治療失敗。尤為重要的是，聯合BRD4或JAK抑制劑能夠明顯增敏HDAC抑制劑在乳腺癌、特別是三陰性乳腺癌的治療效果。上述研究對指導HDAC抑制劑治療其他實體瘤具有普遍的指導意義，而LIFR-STAT3的激活則是HDAC抑制劑聯合用藥的重要標志，其基于機制的聯合用藥策略將具有重要的臨床轉化價值。
該研究由上海藥物所腫瘤藥理團隊獨立完成，研究還得到了國家自然科學基金委、科技部、中科院等有關項目的資助。
LIFR反饋激活是HDAC抑制劑乳腺癌耐藥機制
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