研究獲得長效透膜的腎臟缺血再灌注損傷保護劑

　　中國科學院上海藥物研究所龍亞秋研究組與復旦大學中山醫院朱同玉教授團隊合作，發現了一類高活性和代謝穩定環肽能顯著改善腎臟缺血再灌注損傷，并首次揭示通過抑制mTORC1和活化mTORC2來誘導自噬從而發揮腎臟保護功能的新機制。該工作于今年9月在線發表于Biochimica et Biophysica Acta (BBA)  -Molecular Basis of Disease (2014, Vol. 1842, Issue 11, Pages 2306–2317)。研究工作得到了國家自然科學基金以及上海市科學技術委員會基金的支持。

　　腎臟缺血再灌注損傷可導致腎小管上皮細胞凋亡，使腎功能嚴重受損，是腎移植手術中移植腎功能延遲恢復甚至慢性腎損傷的主要原因，嚴重影響手術效果和病人預后，目前尚無療效確切的藥物。衍生于促紅細胞生成素（EPO）b-螺旋亞基親水面的多肽HBSP在動物模型上顯示良好的組織保護作用，且無促紅細胞生成的副作用。然而, 線性肽HBSP在血漿內易被肽酶降解，其血漿半衰期僅約2 min，極大地限制其臨床應用。

　　該研究團隊應用構像約束的結構優化策略，設計以硫醚、亞砜等作為環合鍵，發展了微波協助的多肽固相合成方法，獲得了一系列代謝穩定的HBSP環肽。其中，硫醚環肽CHBP表現出顯著提高的腎臟保護活性以及體內、體外的代謝穩定性，圓二色譜表明a-螺旋為其活性構像。一系列腎臟保護作用試驗顯示，在小鼠48-小時以及1-周腎臟缺血再灌注損傷模型上，一次劑量8 nmol/kg CHBP 相比于三次劑量8 nmol/kg HBSP，均表現出顯著提高的腎功能保護作用以及損傷修復作用，包括降低炎癥反應和細胞凋亡。更有意義的是，基于抗體芯片和蛋白質印跡的機理研究首次揭示，CHBP 通過抑制mTORC1和活化mTORC2來誘導自噬從而發揮腎臟保護功能。他們的工作提供了一類新穎而代謝穩定的環肽作為治療腎臟缺血再灌注損傷的潛在藥物。

　　在先導化合物的成藥性優化中，構像約束是一個有效的策略，可顯著提高活性化合物的生物相容性、改善其理化性質，包括代謝穩定性、水溶性、透膜性等等。龍亞秋研究組在該領域有較多積累，取得了一系列成果，如從內源性或外源性活性多肽出發，通過構像約束穩定二級結構并簡化多肽分子，提高其酶解穩定性和生物相容性，獲得了腫瘤生長和轉移抑制劑 (J. Med. Chem. 2008, 51, 6371)、有細胞內抗病毒活性的HIV-1整合酶抑制劑 (J. Med. Chem. 2013, 56, 5601)、長效穩定的腎臟缺血再灌注損傷保護劑 (中國科學：化學 2013, 43, 1033, 封面文章； BBA – Mol. Basis Dis. 2014, 1842, 2306) ；引入構像約束的哌嗪作為三級藥效團，突破性地改善了1,3-二取代脲類環氧水解酶抑制劑的理化性質和藥代動力學參數 (J. Med. Chem. 2010, 53, 8376； Med. Chem. Commun. 2012, 3, 379)。

上海藥物所等獲得長效透膜的腎臟缺血再灌注損傷保護劑