自從它們于1873年被發現以來，關于它們的起源一直存在相當大的爭論。三種理論占主導地位：1949年至1970年流行結締組織起源，認為破骨細胞和成骨細胞屬于同一譜系，成骨細胞融合在一起形成破骨細胞。經過多年的爭論，現在很清楚這些細胞是從巨噬細胞的自我融合發展而來的。1980年初，單核細胞吞噬系統被認為是破骨細胞的前體。破骨細胞的形成需要RANKL（核因子κβ配體的受體激活劑）和M-CSF（巨噬細胞集落刺激因子）的存在.這些膜結合蛋白由鄰近的基質細胞和成骨細胞產生，因此需要這些細胞和破骨細胞前體直接接觸。
M-CSF通過其受體在破骨細胞上發揮作用，c-fms（集落刺激因子1受體）是一種跨膜酪氨酸激酶受體，導致酪氨酸激酶Src的二級信使激活。這兩種分子的所必需的破骨細胞形成和廣泛涉及在分化的單核細胞/巨噬細胞來源的細胞。
RANKL是腫瘤壞死家族(TNF)的成員，對破骨細胞生成至關重要。RANKL敲除小鼠表現出骨硬化和牙齒萌出缺陷的表型，以及破骨細胞的缺失或缺乏。RANKL通過RANK激活NF-κβ（核因子-κβ）和NFATc1（活化t細胞的核因子，細胞質，鈣調神經磷酸酶依賴性1）。在RANKL-RANK相互作用發生后幾乎立即刺激NF-κβ活化，并且沒有上調。然而，NFATc1刺激在結合發生后約24-48小時開始，其表達已被證明是RANKL依賴性的。
破骨細胞分化受到骨保護素(OPG)的抑制，OPG由成骨細胞產生并與RANKL結合，從而阻止與RANK的相互作用。需要注意的是，雖然破骨細胞來源于造血譜系，但成骨細胞來源于間充質干細胞。