NPE的發病機制尚未完全明確，但目前有血流動力學說、肺毛細血管滲透性學說和沖擊傷學說三種。但較為公認是前兩種。
1.1 血流動力學說 該學說認為血液在體內轉移是主要的。中樞神經系統損傷后顱內壓急劇升高，腦血流量減少，造成下丘腦功能紊亂，解除了對視前核水平和下丘腦尾部“水腫中樞”的抑制，引起交感神經系統興奮，釋放大量兒茶酚胺，使周圍血管強烈收縮，血流阻力加大，大量血液由阻力較高的體循環轉至阻力較低的肺循環，引起肺靜脈高壓，肺毛細血管壓隨之升高，跨肺毛細血管Starling力不平衡，液體由血管滲入至肺間質和肺泡內，最終形成急性肺水腫。NPE的發生機制主要是肺循環超載和肺血管收縮[2]。本學說的核心在于：延髓是NPE發生的關鍵神經中樞，交感神經的激發是產生肺高壓及肺水腫的基本因素，而肺高壓是NPE發生的重要機制。通過給予交感神經阻斷劑和腎上腺素α受體阻斷劑均可以降低或避免NPE的發生進一步驗證了此學說。
1.2 肺毛細血管滲透性學說 該學說的依據是NPE患者和動物模型中肺水腫液富含蛋白質，而這一現象是無法用血流動力學說來解釋的。表明血管通透性增加在NPE發生中扮演主要角色，但是機理不完全清楚。但該學說也認為在NPE的發生過程中交感神經系統起介導作用，在NPE 發生過程中,一般認為α1受體介導了肺血管通透性增加。肺血管上的α1受體與激動劑結合以后，一方面介導肺血管收縮，引起肺血管液體靜壓升高，增加血管濾過壓，另一方面引起肺血管內皮細胞內Ca2+濃度增加，作用于細胞骨架的收縮成份，引起細胞收縮，細胞連接間隙擴大。同時通過一系列的病理生理變化，對細胞膜造成損傷，導致內皮細胞連接松弛和脫落，從而引起肺毛細胞管通透性增加。同時肺組織釋放內啡肽、組胺、緩激肽等物質均能增加毛細血管通透性。
1.3 1975年，Theodore等提出了著名的沖擊傷理論(blast theory)[3]，認為中樞神經系統損傷后，機體發生過度應激，交感神經過度興奮引起兒茶酚胺物質大量釋放是導致NPE的重要原因。但是，隨著實驗和臨床研究的進一步深入，人們發現，血流動力學說不能完全解釋NPE的發生機制，如：在人體和動物模型中，有時NPE的發生不伴有左心房或周圍血壓的升高，而且肺毛細血管楔壓的升高也不足以導致NPE。
1.4 其它 有人認為肺血管微栓塞及血小板聚集會造成血管內血液凝固性增加，使肺毛細血管的通透性增加引發NPE[4]。還有學者認為NPE的發生能與淋巴管循環障礙有關，組織間隙和肺泡間充滿淋巴液。由于淋巴管收縮或濾過增加，超過了淋巴系統的代償能力，導致NPE的發生。總之，NPE的發生可能不是單一因素，而是一個復雜的病理生理過程，是中樞神經系統損傷后神經、體液、生物活性因子等多因素綜合改變的結果。如將上述多種學說有機地結合起來，可以概括為：中樞神經系統損傷后，交感神經過度興奮，引起全身血管收縮，機體血流動力學急劇變化，使大量液體潴留在肺組織，形成肺水腫，同時血流動力變化沖擊肺毛細血管內皮，使其破壞，導致通透性增加，并且這種改變在正常肺循環壓力下依然存在，并受壓力變化影響更大。[1]