女性，48 歲，進行性雙下肢無力 7 年。初始癥狀為行走時左下肢無力感，1 年后出現左小腿萎縮伴肉跳感，右下肢行走無力伴右小腿肌肉萎縮；此后 6 年雙下肢無力逐漸加重，肉跳感范圍擴大。既往史無特殊，父母身體健康，否認父母近親婚配史，否認有遺傳病家族史。 體格檢查：神清，言語清晰，對答切題，定向力、記憶力和計算力正常，無舌肌萎縮及紆顫，舌肌頂頰肌力 5，其余顱神經未見陽性體征，頸軟，雙上肢肌力 5 級，雙下肢近端肌力 4 級，遠端背屈肌力 4 級，跖屈肌力 4- 級；雙上肢肌張力正常，雙下肢肌張力減低，雙下肢肌肉萎縮，雙上肢腱反射對稱 ++，雙下肢膝反射偏活躍，四肢深淺感覺檢查正常，雙側 Hoffman 征陽性，右側掌頜反射陽性，雙側 Babinski 征、chaddock 征陽性。 圖 1 定位診斷思路的初步形成 圖 2 定性診斷思路的形成、需動用的處理檢查 病人神經傳導測定提示上、下肢周圍神經運動和感覺傳導均正常，針極肌電圖示雙下肢神經源性損害（雙側脛前肌、股內側肌可見大量自發電位及高波幅、寬時限的 MUP，圖 3）。 圖 3 肌電圖檢查結果 進一步行血生化、甲狀腺功能、自身免疫抗體、腫瘤標志物、副腫瘤抗體均正常，腦脊液常規、生化、細胞學正常，雙下肢 SEP 正常，肺部 CT、腹部彩超等檢查未見明顯異常，顱腦、頸椎、腰椎 MRI 未見明顯異常。 詳細的輔助檢查排除其他鑒別診斷后，仍考慮 ALS 的診斷，鑒于患者病情發展緩慢，病程長達 7 年，下運動神經元損害仍局限于雙下肢，癥狀不典型，行 ALS 相關基因檢測，結果發現 SOD1 基因已知的致病突變 p.H46R 突變。鑒于該類遺傳性 ALS 為常染色體顯性遺傳而患者沒有家族史，考慮為新發突變。 最終診斷：肌萎縮側索硬化（SOD1 基因 p.H46R 突變） 基于本例的問題： 1. 臨床上表現為「肉跳」的病理情況有哪些？ 臨床上表現為「肉跳」的病理情況包括肌束震顫（fasciculation）、肌顫搐（myokymia）和肌漣渏（ripping），但這三種病理情況的發生機制和表現截然不同。 肌束震顫是肌肉靜息時由單個運動單位的不規則自發放電引起的，為軸突支配的一組肌纖維的不規則收縮。肌束震顫可以有不同的范圍和幅度，較明顯的肌束震顫肉眼即可看到，小的肌束震顫病人能感覺到但肉眼觀察不到。 肌電圖可以在靜息狀態下見到束顫電位，可伴隨正銳波或纖顫電位，神經超聲也可以發現肉眼難以發現的肌束顫動。病理性肌束震顫通常伴隨肌肉無力和萎縮，常見于前角細胞病變、神經根病或周圍神經病。 肌顫搐（myokymia）是一個或幾個運動單位的重復放電引起的肌纖維自發性抽搐，皮膚下可見緩慢持續不規則的肌肉波紋狀起伏或蠕動，肌纖維收縮沿肌纖維縱軸方向呈波浪樣前進。 肌電圖顯示同一運動單位自發和重復放電，頻率 2-60 次 / 秒，持續數秒鐘。肌顫搐常見于慢性神經損傷軸突末端，常見于放射性臂叢神經病、Guillain-Barre 綜合征等脫髓鞘周圍神經病、中毒性周圍神經病、脊髓病，和 Issacs 綜合征等。 肌漣渏可能是由于骨骼肌通道機械敏感或牽張激活，叩擊或牽張誘發的異常肌肉收縮。表現為運動誘發的肌肉僵硬、間歇性疼痛和痙攣，肌肉在叩擊或收縮后伸展時可誘發持續性「滾動」收縮，猶如水面漣漪一般擴展。 通常肢體近端肌肉如股四頭肌和肱二頭肌最為明顯，肌肉漣漪般收縮的速度 0.6m/ 秒，并且漣漪收縮的方向與肌纖維長軸呈直角，可持續 5-20 秒，直接叩擊肌肉尚可誘發叩擊性肌強直，也常伴腓腸肌肥大，肌電圖檢查靜自狀態下插入電位輕度增加，而漣漪樣收縮時呈電靜息。常見于漣漪性肌病（包括肢帶型肌營養不良 1C 的亞型以及重癥肌無力相關獲得性等）。 2、ALS 的臨床表型包括哪些？ ALS 并非單一的疾病，而是包括了一組異質性疾病的綜合征，其臨床表型主要包括僅累及下運動神經元的進行性肌萎縮（PMA），僅累及上運動神經元的原發性側索硬化（PLS），同時累及上、下運動神經元的經典型 ALS，局限于延髓的進行性延髓麻痹（PBP），局限于上肢的連枷臂綜合征（FAS），局限于下肢的連枷腿綜合征（FLS），局限于一側肢體的偏癱型 ALS，以及局限于四肢遠端的假性多神經炎型 ALS。 3、ALS 如何診斷？ ALS 目前還沒有特異性的診斷生物學標志物，因而診斷主要是臨床診斷。臨床上用得比較多的診斷標準是在 1998 年修訂的 El Escorial 診斷標準基礎上提出的 Awaji 診斷標準，診斷標準如下圖： 圖 4 肌萎縮側索硬化 Awaji 診斷標準 ALS 的診斷標準中強調隨診及鑒別診斷的重要性，對于處于疾病早期或癥狀不典型的病例隨診發現病變向其他節段進展可幫助臨床確診。 隨著近年來越來越多的 ALS 相關致病基因的發現，2015 年再修訂的 El Escorial 診斷標準中明確提出，如果基因檢測發現已知的 ALS 相關基因的致病突變，可在僅存在一個區域上運動神經元或下運動神經元損害的情況下診斷 ALS。這充分說明了隨著新技術的出現，ALS 的診斷標準從臨床、電生理維度向分子生物學維度拓展。 4、ALS 的鑒別診斷包括哪些疾病？ ALS 的鑒別診斷主要根據患者的臨床表現，同時存在上、下運動神經元損害的患者需要和以下疾病鑒別：頸椎病、副腫瘤綜合征和乳糜病（celiac disease, CD）等； 以上運動神經元損害為主要臨床表現的患者需要和以下疾病鑒別：遺傳性痙攣性截癱（HSP）、亞急性聯合變性（SCD）和腎上腺腦白質營養不良等； 以下運動神經元損害為主要臨床表現的患者需要和以下疾病鑒別：平山病（HD）、脊髓性肌萎縮癥（SMA）、脊髓延髓肌萎縮癥（SBMA）或肯尼迪病（KD）、脊髓灰質炎后綜合征（PPS）、多灶性運動神經病（MMN）、Lewis-Summer 綜合征、己糖胺酶 A 缺乏癥、包涵體肌炎（IBM）和面肩肱型肌營養不良（FSHD）等。 5、哪些疑診 ALS 的患者需要進行基因檢測？ 并非所有疑診 ALS 的患者都需要進行基因檢測，下面幾種情況可考慮進行基因檢測：1）單純下運動神經元損害需要排除 SMA 和 KD 時；2）有明確家族史的患者；3）存在特殊臨床表型的患者，如病情進展特別快、生存期特別短，或者病情進展特別慢、生存期特別長，或者合并癡呆 / 額顳葉癡呆。 本例病人發病 7 年后肢體無力仍局限于雙下肢，肌電圖也僅見局限于雙下肢的神經源性損害，生活尚可自理，病程較良性，癥狀不典型，因此行基因檢測得以確診。需要指出的是目前已發現的基因突變約占家族性 ALS 的 2/3，散發性 ALS 的 10%，因此，即使基因檢測未發現致病突變也不能藉此排除 ALS 的診斷。 6、SOD1 基因致病的主要機制是什么？ SOD1 基因是首個被發現的 ALS 的致病基因，編碼的 SOD1 蛋白屬于超氧化物歧化酶家族，主要功能是抗氧化，阻止自由基損傷細胞。 SOD1 突變的致病機制仍尚不明確，最初認為 SOD1 突變引起 ALS 的可能機制是突變的 SOD1 酶活性減低，導致自由基清除障礙，繼發氧化損傷運動神經元，但后來的研究發現 SOD1 突變主要通過「功能的獲得」導致 ALS，突變的 SOD1 蛋白異常折疊、聚集形成聚合物，沉積于運動神經元的細胞質中，導致細胞氧化應激損傷增加、興奮性毒性增加，啟動或促發神經元調亡。 7、ALS 目前主要的治療方法是什么？ 目前 ALS 的治療主要強調的是綜合治療。藥物治療方面，利魯唑作為目前唯一的病因治療藥物，通過阻滯突觸后膜的谷氨酸受體和 NMDA 受體，可以延緩疾病的發展，研究顯示該藥可使 ALS 患者的生存期延長 3-6 個月，另外，根據患者的癥狀個體化給予對癥治療藥物，可以緩解痙攣、疼痛、焦慮、大量唾液分泌導致的流涎等癥狀。 護理也是治療的一個重要組成部分，早期無創呼吸機的使用可以改善病人的通氣不足；對吞咽困難或出現飲水嗆咳的病人早期行經皮胃造瘺（PEG）可以保證充足的能量充分供應，避免由于能量不足消耗肌肉，預防吸入性肺炎，改善病人的生活質量，提高生存期。 8、ALS 的預后如何？ ALS 患者平均生存期為 3-5 年，但個體差異較明顯，約 10% 患者生存期可達 10 年以上。流行病學研究顯示發病年齡小、臨床表現以上運動神經元損害為主的患者預后相對較好，而老年起病、低體重指數、延髓起病的患者預后較差。 ALS 患者的預后也與其臨床表型密切相關，PLS 預后最好（生存期多超過 20 年），FAS、FLS 和 PMA 的預后也較好（多數生存期 5 年以上），而延髓起病的 ALS 預后最差（生存期 2-3 年）。 ALS 患者的生存期還與其攜帶的基因突變有關，如 SOD1 基因 p.D90A 和 p.H46R 突變患者生存期相對較長（甚至可長達 30 多年），而 SOD1 基因 p.A4V 突變和 FUS 基因 p.P525L 突變、移碼突變患者生存期較短（絕大多數小于 2 年，最短 6 個月）。此外，利魯唑和無創呼吸機治療也可使 ALS 患者的生存期輕度延長。 參考文獻： 1.de Carvalho M, Dengler R, Eisen A, England JD, KajiR, Kimura J, et al. Electrodiagnostic criteria for diagnosis of ALS.ClinNeurophysiology. 2008;119:497-503. 2.Ludolph A, Drory V, Hardiman O, Nakano I, Ravits J,Robberecht W, et al. A revision of the El Escorial criteria-2015.Amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal degeneration. 2015;16:291-2. 3.Swinnen B, Robberecht W. The phenotypic variability of amyotrophic lateral sclerosis. Nature reviews Neurology. 2014;10:661-70. 4.ChenL, ZhangB,ChenR,TangL,LiuR,YangY, et al. Natural history and clinical features of sporadicamyotrophic lateral sclerosis in China.Journal of Neurology NeurosurgeryPsychiatry.2015;86:1075-81. 5.Zou ZY, Cui LY, Sun Q, Li XG, Liu MS, Xu Y, et al.De novo FUS gene mutations are associated with juvenile-onset sporadic amyotrophic lateral sclerosis in China. Neurobiology of Aging.2013;34:1312.e1-8. 6.Zou ZY, Liu MS, Li XG, Cui LY. H46R SOD1 mutation is consistently associated with a relatively benign form of Amyotrophic Lateral Sclerosis with slow progression. Amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal degeneration. 2016. In press.