科學家發現ATXN3L通過穩定KLF5促進乳腺癌細胞增殖

　　轉錄因子KLF5已知經歷各種翻譯后修飾，如磷酸化、乙酰化、泛素化、類泛素化。泛素蛋白酶體途徑（ubiquitin proteasome pathway，UPP）是蛋白質功能重要的調節者，泛素化和去泛素化修飾所導致的蛋白降解的動態平衡在KLF5蛋白水平的精細調節中具有重要地位。大多數重要的轉錄因子如p53、c-Myc和β-catenin等都受到泛素化/去泛素化調節，KLF5也不例外。迄今為止，已發現的能夠促進KLF5泛素化的E3泛素連接酶共有4個分子：WWP1、SCFFbw7、SMURF2和 EFP。而能夠特異性去除KLF5蛋白的多聚泛素化修飾、維持KLF5蛋白穩定性的DUB（Deubiquitinating enzymes）分子還沒有報道。

　　中國科學院昆明動物研究所腫瘤生物學課題組研究員陳策實指導的博士研究生秦君英和重慶醫科大學附屬第一醫院院長任國勝指導的博士研究生葛菲等合作，篩選發現MJD（Machado-Joseph disease related enzymes）家族成員ATXN3L是一個能夠增加KLF5穩定性的去泛素化酶。研究發現ATXN3L能夠直接與KLF5蛋白發生相互作用，延長KLF5蛋白的半衰期而增加KLF5的穩定性。并且ATXN3L對KLF5蛋白的穩定性的調控是通過對KLF5的去泛素化來實現的。ATXN3L通過調控KLF5及其下游靶基因如p21和p27的水平發揮癌蛋白的功能，促進乳腺癌細胞的增殖。該課題首次鑒定了具有穩定KLF5蛋白功能的去泛素化酶ATXN3L，亦發現了ATXN3L去泛素化酶的首個底物蛋白KLF5。為靶向KLF5提供新的科學支持，也為乳腺腫瘤的治療提供了新的策略。

　　該項工作于5月12日在線發表在癌癥期刊Oncotarget上，葛菲、陳文林和秦君英為并列第一作者。

　　該研究項目得到了中科院干細胞先導專項、國家自然科學基金、科技部“973”項目的資助。