科學家在豬體內再造出了人體中期腎臟

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9月7日，《細胞干細胞》（Cell Stem Cell）以封面研究論文的形式發表了中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院最新研究成果。他們利用胚胎補償技術在豬體內成功再造人源中腎的策略。王教偉、謝文廣、栗楠、李文娟以及張智帥為該論文共同第一作者，賴良學、戴禎、Miguel A. Esteban和潘光錦為共同通訊作者。

“該項成果首次證明了基于干細胞及胚胎補償技術在異種大動物體內再造人源化實質器官的可行性，為利用器官缺陷大動物模型進行器官異種體內再生邁出了關鍵的一步。”論文共同通訊作者、中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員賴良學表示。

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當期期刊封面。研究團隊 供圖

我國器官移植手術供需缺口巨大

器官移植已成為多種終末期疾病的唯一有效治療手段，供體器官嚴重缺乏卻限制了這一療法在臨床上廣泛應用。據不完全統計，我國每年開展器官移植手術的患者2萬多例，而因終末期器官功能衰竭等待移植的患者高達30萬，供需缺口巨大。

“基于干細胞的器官異種動物體內再生將是未來解決這一問題的理想途徑。”賴良學表示，通過該途徑獲得的人源化器官不僅將具有更全面的細胞類型和更完善的器官結構與功能，而且由于供體細胞來源于患者自體，將有效避免異種器官或同種異體器官移植中存在的免疫排斥等問題。

為了尋求突破點，賴良學課題組、潘光錦課題組以及Miguel A. Esteban課題組組成聯合攻關團隊，在中國科學院“器官重建與制造”戰略性先導科技專項的支持下，圍繞人體腎臟的異種再生這一世界難題開展了5年多的探索。

研究人員利用具有高分化潛能、強競爭及抗凋亡能力的新型人誘導多能干細胞，結合優化的胚胎補償技術體系，在腎臟缺陷豬模型體內實現了人源化中腎的異種體內再生。

基于胚胎補償技術實現人源化器官異種體內再生存在諸多障礙，包括人源多能干細胞的分化能力不足，在異種動物胚胎內的生存能力低下、大動物模型提供的器官缺陷生態位難以形成、異種胚胎嵌合補償技術體系不完善等，導致從豬體內培育人體器官的設想一直沒有成功。

實現人源化中腎的異種體內再生

在研究中，聯合攻關團隊對人-豬胚胎補償技術體系進行了全方位的優化，最終確定了理想的胚胎補償技術流程，即在桑葚到早期囊胚時期注射3-5個人源供體細胞，以構建嵌合胚胎，后者在等比例混合的胚胎培養基和干細胞培養基中培養24小時后，移植入發情周期同步的代孕豬，即可獲得嵌合豬胎兒，最終成功實現了人源化中腎的異種體內再生。

“我們的研究嚴格遵守相關倫理規定以及國際慣例，在3-4周胎齡內終止了妊娠。”論文共同第一作者、中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院博士后王教偉表示，共獲得2只胎齡25天，3只胎齡28天的中腎嵌合胎兒。這些嵌合胎兒的中腎內人源細胞占比最高可達70%，而人源細胞參與形成的中腎小管所占比例最高可達58%。

據介紹，針對腎臟發育關鍵功能性基因SIX1，SALL1，PAX2及WT1的免疫熒光染色結果證明，人源供體細胞已分化成為表達這些基因的功能性細胞，說明伴隨著胚胎發育，腎臟缺陷豬胎兒體內的人源供體細胞將能夠支持人源化腎臟生成。

“在腎臟缺陷豬模型體內實現人源化中腎的異種體內再生，這是世界范圍內首次報道的人源化腎器官異種體內再生案例。”論文共同通訊作者、中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員潘光錦表示，該研究對解決供體器官嚴重短缺難題具有重要意義。

上述研究得到中國科學院戰略性先導科技專項、國家重點研發計劃等項目的資助。