科學家將開發出克服癌細胞對癌癥藥物耐受性的新型策略

近日，一項刊登在國際雜志Science Translational Medicine上的研究報告中，來自美國國立衛生研究院等機構的科學家們通過研究設計了一種潛在療法來抵御常見類型的白血病，這對于治療其它類型的癌癥或許具有一定的意義；這種新方法旨在靶向作用癌細胞躲避藥物療效的方式，即癌細胞的適應性耐藥（adaptive resistance）。

圖片來源：Cincinnati Children's Hospital Medical Center

文章中，研究人員鑒別出了一種特殊的細胞通路，其能促進急性髓性白血病（AML）躲避藥物的作用，隨后他們設計出了一種化合物來對癌細胞發起雙重攻擊，在多項實驗中，這種化合物能夠阻斷誘發AML的突變蛋白的功能，與此同時，其還能抑制癌細胞躲避化合物作用效應的能力，相關研究結果有望幫助研究人員開發治療AML的新型療法。

研究者Daniel Starczynowski表示，他們想通過研究更好地理解名為FLT3的突變蛋白所誘發的AML藥物耐受性，這類AML大約在新診斷的AML病例中占到了25%的比例，患者通常預后較差，研究者希望更深入地理解藥物耐受性產生的過程，從而找到更好的治療手段。FLT3屬于一類激酶家族，而激酶在細胞生長和增殖過程中扮演著關鍵角色，當激酶過度工作時其就會誘發某些癌癥，阻斷激酶活性的藥物常常能夠有效治療癌癥，雖然很多藥物起初都能夠發揮作用，而且常常能夠與其它療法相結合，但癌細胞往往能找到躲避藥物作用的方法并重新開始增殖，對于患者而言，癌細胞的耐藥性往往可能是致命的；FLT3在這些癌細胞中都處于開啟狀態，其能向細胞發送化學信號促進其生長和分裂，如今科學家們設計出了阻斷FLT3活性的藥物，但AML細胞最終能夠找到方法來獲取細胞生長的信號。

研究者利用一種抑制性藥物來處理實驗室中生長的FLT3突變癌細胞，這種藥物最開始能夠殺滅許多癌細胞，研究者隨后仔細檢查了存活下來的AML細胞（包括耐藥細胞中開啟或關閉表達的基因），他們發現，白血病細胞能通過利用免疫系統所使用的系統，獲得來自不同蛋白激酶的化學生長信號，從而對病毒和其它入侵者產生反應，利用FLT3抑制劑來處于患者機體的AML細胞能夠得到類似的結果。研究者Starczynowski說道，我們認為，白血病細胞能夠處于FLT3抑制劑藥物所帶來的壓力狀況下，因為這些藥物能夠阻斷癌細胞的生長信號，隨后細胞能夠找到其它方法通過另一途徑來獲得信號，即IRAK1和IRAK4組成的激酶復合物。

研究人員對實驗室白血病模型和白血病患者機體的細胞進行了一系列實驗后發現，同時抑制FLT3和IRAK1-IRAK4的活性比僅抑制FLT3而言對細胞更具毒性；隨后研究者利用了一種單一的化合物來阻斷FLT3和IRAK激酶的活性，以IRAK4抑制劑作為起始點，他們設計了一種新型化合物能同時阻斷上述三種蛋白激酶，最后研究者開發了一種名為NCGC1481的新型化合物，其能有效阻斷人類癌細胞和癌癥小鼠模型機體中激酶的活性。NCGC1481不僅能阻斷因突變蛋白所誘發的癌細胞生長，還能阻斷癌細胞的躲避途徑。

本文研究結果可能適用于其它類型的癌癥，目前有研究證據表明，這或許是一種對蛋白激酶抑制劑藥物所產生的普遍癌癥耐藥機制，從理論上來將，使用同時影響多種激酶的藥物，連同其它類型的癌癥療法或許是有效的抗癌療法。研究者對NCGC1481的研究工作一直在進行之中；最后研究者Thomas表示，激酶抑制劑的開發旨在在重要靶點和非重要靶點之間穿針引線，比如FLT3和IRAK1-IRAK4，目前我們仍然在研究最終的產品，同時也希望能盡快將其推向臨床試驗。