科學家揭示脊髓小腦共濟失調癥三型發病機制

　　脊髓小腦共濟失調癥三型（spinocerebellar ataxia type 3, 簡稱SCA3）是一種常染色體顯性遺傳的進行性神經退行疾病，是多聚谷氨酰胺延長類神經退行疾病之一。在神經病理水平上，與帕金森病相似，三型脊髓小腦共濟失調癥的主要病理特征也是多巴胺能神經元的丟失。在疾病發展的后期，其他類型的神經元也會發生退行。目前SCA3的發病機制還不清楚，普遍認為其與ataxin-3（ATX-3）蛋白C末端多聚谷氨酰胺（polyQ）的異常延長密切相關。Ataxin-3是半胱氨酸蛋白酶家族的一種去泛素化酶。然而，目前ATX-3在生理環境中的作用底物尚不清楚，因此很大程度上限制了對其正常生物學功能的理解，也大大限制了研究人員對SCA3疾病發病機理的清晰了解。

　　近來，中國科學院動物研究所唐鐵山研究組通過免疫沉淀及質譜分析發現p53是ATX-3的一個新底物。ATX-3可通過調控p53的泛素化水平密切調節p53的穩定性及活性。另外，polyQ異常延長增強了ATX-3與p53的結合，通過上調對p53的功能調節，誘導更多的晚期細胞凋亡/細胞壞死，進而導致p53依賴性的神經細胞死亡和退行。這些工作不僅發現了p53活性和穩定性調控的一個新機制，還闡明了p53在SCA3的病理發生中所起到的重要作用，為進一步了解SCA3的發病機制提供了新視角，也為SCA3的治療提供了新的靶點。這一工作以The Machado-Joseph Disease Deubiquitinase Ataxin-3 Regulates the Stability and Apoptotic Function of p53 為題于11月16日在PloS Biology上在線發表。劉紅美、李曉玲、寧國柱和朱姝為該論文的共同第一作者，中科院北京基因組研究所研究員郭彩霞、動物所研究員王強和唐鐵山為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金和國家重點基礎研究發展計劃的資助。