科學家新發現！DYRK2可作為靶標治療多發性骨髓瘤

　　多發性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)和三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是兩種截然不同的腫瘤類型，僅在美國，預計2018年兩者合計新增病例超過7萬例，并導致超過1.6萬人死亡（American Cancer Society 2018 Facts and Figures）。MM起源于惡性漿細胞增殖，而TNBC則是一種由缺乏雌激素、孕酮和HER2受體導致的對大多數激素療法具有耐藥性的高度轉移性乳腺癌。盡管MM和TNBC在生理表現或目前的藥物干預方面沒有明顯的相似之處，但它們都依賴于26S蛋白酶體功能來維持正常的腫瘤生存。這一依賴性也成為了TNBC和MM的“阿喀琉斯之踵”。FDA已經批準bortezomib、carfilzomib和ixazomib等數個蛋白酶體抑制劑用于治療MM，但這類藥物的使用通常會導致癌癥耐藥性與復發，最終使治療失敗，因此亟需開發克服耐藥的新的治療方法。

　　26S蛋白酶體在其不同的亞基上有>300個保守的磷酸化位點，但參與相關修飾的激酶和磷酸酶還遠未獲得充分研究。美國UCSD的Jack E. Dixon教授課題組在之前的研究中發現，雙特異性酪氨酸磷酸化調控激酶2（DYRK2）是一個蛋白酶體調控激酶（X. Guo et al., Nature Cell Biology 18, 202-212 (2016)）。它磷酸化蛋白酶體RPT3亞基上的Thr25位點，增強蛋白酶體活性；抑制這一磷酸化過程則顯著降低蛋白酶體活性，進而導致TNBC小鼠異種移植模型中腫瘤細胞周期進展受阻、生長減緩【S. Banerjee et al., PNAS115, 8155-8160 (2018)】。

　　近日，PNAS在線發表了北大-清華生命科學聯合中心、北京大學雷曉光教授、肖俊宇研究員與Dixon課題組的最新研究成果“Inhibition of Dual-Specificity Tyrosine-phosphorylation Regulated Kinase 2 Perturbs 26S Proteasome-addicted Neoplastic Progression”。這項工作驗證了蛋白酶體調節因子DYRK2作為多發性骨髓瘤和三陰性乳腺癌的治療靶標的可行性，并報道了一種高效、高選擇性的DYRK2小分子抑制劑，在細胞與動物水平驗證了該分子的抑癌作用。由于使用了抑制蛋白酶體調節因子這一新穎的機制，該小分子抑制劑可以克服多發性骨髓瘤和三陰性乳腺癌對蛋白酶體抑制劑產生的耐藥性。該工作表明，靶向26S蛋白酶體調節因子有望成為針對多發性骨髓瘤和三陰性乳腺癌的新治療策略，為克服腫瘤耐藥性難題提供了新的思路。目前，雷曉光、肖俊宇課題組正在與北大人民醫院路瑾醫生團隊緊密合作，進一步積極推進針對臨床多藥耐藥的多發性骨髓瘤的轉化醫學研究與臨床前候選藥物開發。

DYRK2小分子抑制劑可以克服多發性骨髓瘤臨床耐藥性

　　美國UCSD的Sourav Banerjee博士，北京大學博士生魏田田、王玨為該論文的并列第一作者，雷曉光、肖俊宇和Jack E. Dixon為文章的共同通訊作者。該工作主要得到國家科技部重點研發計劃-蛋白質機器專項、國家自然科學基金委-“生物大分子動態修飾與化學干預”重大研究計劃、北大-清華生命聯合中心等科研基金的資助。