科學家構建神經發育障礙研究模型溯源“病根”

自閉癥譜系障礙屬于神經發育障礙，目前我國發生率已經超過1%；智力障礙與發育遲緩在人群中的發病率在1-3%。長期以來，這類以社交異常、智力障礙、發育遲緩為主要癥狀的神經發育障礙疾病的發生機制并不清晰。

近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員陳捷凱團隊與合作者，運用病人誘導多能干細胞技術構建神經發育障礙研究模型，揭示了組蛋白賴氨酸甲基轉移酶2D（KMT2D）和多個錨蛋白重復結構域2（SHANK2）突變的致病機制。相關成果相繼發表于《科學通報（英文版）》（Science Bulletin）和《分子精神病學》（Molecular Psychiatry）。

“我們開發了高效穩定的神經嵴-類腦器官模型，解析了歌舞伎綜合征類器官譜系，首次發現歌舞伎綜合征致病基因、組蛋白H3K4me1甲基轉移酶KMT2D在神經發育中通過特異性打開類頂板細胞中WNT3A增強子，從而維持神經嵴及神經祖細胞正常發育所必需的WNT微環境。”論文通訊作者陳捷凱對《中國科學報》表示。

《科學通報》審稿專家認為，疾病誘導多能干細胞-類器官平臺的建立，為深入理解歌舞伎綜合征的發病機制提供了有力的支持，并為后續神經發育疾病研究奠定了堅實基礎。

據介紹，人類神經發育障礙疾病研究的難點在于人類神經系統與模式動物差別極大，具備更加復雜的細胞類型及神經環路結構；另一方面，發育是一個高度時空動態過程，疾病表型出現的時候已經距離調控異常點（疾病原點）很遠，難以追溯。

陳捷凱團隊與合作者運用多年來在誘導多能干細胞相關技術和表觀遺傳調控機制的積累，結合類器官等定向分化手段建立“疾病細胞譜系”研究平臺，追溯疾病起始機制，有效地攻克了相關問題。其中，陳捷凱團隊與中山大學附屬第三醫院教授鄒小兵團隊合作闡明了KMT2D失活致病的發育分子機制。

研究人員利用人胚胎干細胞以及歌舞伎綜合征患者家系誘導多能干細胞細胞，建立含神經嵴的類腦器官分化模型，運用前沿單細胞多組學技術，開發新算法GREE，精準溯源KMT2D失活導致的疾病細胞譜系初始致病細胞——Roof plate樣微環境細胞、及其核心增強子——WNT3A增強子。他們攻克了KMT2D-歌舞伎綜合征研究的難點，確立了誘導多能干細胞疾病模型和疾病細胞譜系研究范式的有效性。

自閉癥譜系障礙由多基因多因素誘發，陳捷凱團隊在該問題上潛心研究7年，拓展疾病細胞譜系研究思路，闡明歌舞伎綜合征致病基因KMT2D失活的致病機制，還揭示了自閉癥易感基因SHANK2的新發致病突變SHANK2B^Y29X的致病神經機制。該部分工作與暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院副研究員師玲玲團隊合作完成。

陳捷凱團隊與合作者隊不僅克服了誘導多能干細胞細胞質量控制和基因編輯的難題，還成功地將誘導多能干細胞技術與類器官等分化模型相結合，構建出能夠模擬人類神經發育過程并表征疾病發生機制的研究模型，為深入解析神經發育障礙疾病的致病機制提供了強有力的工具。

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.scib.2024.09.004

https://doi.org/10.1038/s41380-024-02578-6