程曉東教授Nature解答表觀遺傳謎題

　　來自埃默里大學醫學院和新英格蘭生物實驗室(New England Biolabs)的科學家們，成功地獲得了一個Tet酶家族成員的首個詳細分子結構。由于Tet酶能夠對DNA進行化學修飾，改變告知細胞機器的表觀遺傳標記，使得“本應關閉的基因”轉為“準備發生改變”，因此這一研究發現對于表觀遺傳領域具有重要的意義。

　　在過去的5年里Tet酶的作用被逐漸揭露出來;它們是干細胞維持多能狀態的必要條件，并參與了早期胚胎和腦發育以及癌癥。這些研究結果有可能幫助科學家們了解Tet酶的調控機制，尋找操控它們的藥物。研究論文發表在12月25日的《自然》(Nature)雜志上。

　　來自埃默里大學醫學院的程曉東(Xiaodong Cheng)教授和新英格蘭生物實驗室的鄭鈺 (Yu Zheng)博士是這篇論文的共同通訊作者。程曉東教授過去20多年來在表觀遺傳學、甲基化酶的結構學研究領域做出了杰出工作，并取得許多原創性研究成果，曾多次在Nature、Cell等頂尖學術期刊發表論文，2008年獲得Albert E. Levy優秀科學研究獎。

　　在這篇文章中，研究人員通過X射線晶體學確定了來自尾刺耐格里原蟲(Naegleria gruberi)的一個Tet家族成員的結構。該結構顯示了這種酶是如何與它的靶DNA相互作用，導致雙螺旋彎曲及翻轉修飾的堿基的。

　　程曉東說：“其他的一些酶也利用這種堿基翻轉(base flipping)機制來修飾和修復DNA，但我們從這一結構可以看到Tet家族成員以一種不同的方式與DNA互作。”

　　Tet酶利用氧將5-甲基胞嘧啶(5-mC)轉變為5-羥甲基胞嘧啶(5-hmC)，以及5-mC和5-hmC的其他氧化形式。5-mC和5-hmC都是DNA的表觀遺傳修飾，可在不改變自身遺傳密碼堿基的情況下影響DNA的調控方式。

　　5-mC通常存在于關閉或是位于基因組重復區(repetitive region)的基因上。5-mC幫助關閉本不應該開啟的基因(取決于細胞類型)，5-mC分布改變會支持健康細胞轉變為癌細胞

　　與5-mC相反，5-hmC似乎富集于活化基因上，尤其是腦細胞中。采用一種Tet酶形成5-hmC，似乎是細胞清除或至少改變5-mC提供的“關閉”信號的一種方式，5-hmC的功能成為了當前的一個研究熱點。

　　人們已經在一些白血病形式中發現存在Tet改變，因此獲得這種酶的分子結構信息有可能幫助科學家設計出干擾它們的藥物。

　　尾刺耐格里原蟲是一種生活在土壤和淡水中的單細胞生物，以變形蟲或鞭毛蟲的形式存在;它的近親福氏耐格里變形蟲(Naegleria fowleri)可引起致命性腦感染。程曉東說，他的研究小組選擇來自尾刺耐格里原蟲的Tet酶，是因為它較小較簡單，相比于哺乳動物的Tet酶更易于結晶，而蛋白質序列仍然與哺乳動物的Tet酶相似。

　　程曉東說：哺乳動物Tet酶似乎具有尾刺耐格里原蟲Tet酶沒有的一個額外的調控結構域;了解這一結構域的作用機制是獲得這一尾刺耐格里原蟲Tet酶結構開啟的一個新謎題。