傳染性心內膜炎在發病機制上與亞傳染性心內膜炎有所不同，50.0%～60.0%發生在正常的心瓣膜上。病原微生物一般來自皮膚、肌肉、骨骼或肺等部位的活動性病灶，其毒力較強，具有高度侵蝕性（如金黃色葡萄球菌、A組鏈球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等）和黏附力，可直接侵犯瓣膜引起感染。
早期，瓣膜閉鎖緣上可見污穢黃色膿性滲出物覆蓋，瓣膜可被破壞，壞死組織脫落后形成潰瘍，其底部多有血栓形成。血栓、壞死組織和大量細菌菌落混合在一起，形成疣贅物。此種疣贅物一般較大，質地松軟，灰黃色或淺綠色，易脫落而形成帶有細菌的栓子，可引起大循環一些器官的梗死和多發性栓塞性小膿腫（膿毒血癥）。嚴重者，可發生瓣膜破裂或穿孔和（或）腱索斷裂，可導致急性心瓣膜關閉不全而猝然致死。鏡下，瓣膜潰瘍底部組織壞死，有大量中性粒細胞浸潤及肉芽組織形成。血栓主由血小板、纖維素構成，混有壞死組織和大量細菌。