多骨纖維性結構不良病因未完全闡明。但近年來有突破性進展。本征患者廣泛存在著鳥核苷酸結合蛋白(G蛋白)的興奮性α亞基(Gs)基因突變,后者導致前成骨細胞增殖和骨纖維發育不良。Gs突變多位于基因編碼的RaolC或RaolH部位。