氟西汀與三環類抗抑郁藥（TCA）合并使用時，TCA的穩態血藥濃度會超過兩倍以上。與苯妥英合用后，會使苯妥英血藥濃度增大，并出現苯妥英中毒癥狀。鋰與氟西汀合同，可增加或降低鋰的血中濃度。同時合用安定可能會延長安定的半衰期。氟西汀可能增加與血漿蛋白結合藥物，或經肝臟細胞色素P450同功酶（P450 Ⅱ D6）代謝的藥物的血中濃度。
