無痛性進行性淋巴結腫大，特別是頸淋巴結腫大時，應考慮本病，但需要活體組織檢查才能確定診斷，應注意與下列疾病鑒別：
1.結核性淋巴結炎
腫大淋巴結活體組織檢查是可靠的鑒別方法，詳細病史，結核菌素試驗和發現其他部位(特別是肺)結核病灶可協助鑒別。
2.急性淋巴細胞性白血病
可有顯著局部淋巴結腫大，但同時常有多部位淋巴結不同程度腫大，且發熱，貧血，出血，肝脾腫大等全身癥狀明顯，外周血及骨髓出現較多的原始淋巴細胞可資鑒別。
3.傳染性單核細胞增多癥
除多組淋巴結腫大外，血中出現10%以上異型淋巴細胞，EBV特異血清學檢查常有陽性發現。
4.惡性組織細胞病
可有肝，脾，淋巴結腫大，但發熱，出血，貧血等全身癥狀較明顯，病情進展快且常有肝，腎等多臟器損害，外周血白細胞數常降低，骨髓涂片檢查發現異型組織細胞可資鑒別，個別不典型病例只有靠活體組織檢查，才能鑒別。
5.良性淋巴結腫大如巨大淋巴結增生或伴巨大淋巴結腫大的良性竇性組織細胞增生癥等良性淋巴結腫大，應注意以臨床特點和病理活體組織檢查作鑒別。
6.非霍奇金淋巴瘤
HD起病緩慢，病程較長，不會迅速危及患兒生命，多先起自淋巴結，而兒童期NHL均為高度惡性型，病程短，常可使患兒迅速致命，且除起自淋巴結外，常有骨髓，睪丸及中樞神經系統受累，HD由于淋巴組織慢性進行性增殖形成無痛性腫塊，以淋巴細胞和網狀細胞同時增生，且可見R-S細胞為其特征，病理和活體組織檢查可資鑒別。
7.免疫母細胞性淋巴結病
淋巴結腫大，發熱，盜汗，體重減輕等癥狀與HD相似，淋巴結活體組織檢查可作鑒別。