開始HRT時，應停用激素類避孕藥，如果需要，應建議患者采用非激素的避孕措施。
1、戊酸雌二醇與藥物的相互作用：
（1）長期使用肝酶誘導藥物（如幾種抗驚厥藥和抗微生物藥）能加快性激素的清除并可能降低其臨床療效。已確定有肝酶誘導特性的藥物有乙內酰脲，巴比妥酸鹽，撲米酮.卡馬西平和利福平，可疑的藥物有奧卡西平，托吡酯，非爾氨酯和灰黃莓素。最大的酶誘導作用一般在用藥2-3周后見到，但這種作用在藥物治療停止后可持續至少4周。
（2）在罕見病例中已觀察到，同時使用某些抗生素（如青莓素和四環素）時會出現雌二醇水平的下降。
（3）一些經過牢固結合的物質（如撲熱息痛），在吸收過程中競爭性抑制結合系統從而可能增加雌二醇的生物利用度。
（4）由于對糖耐量有影響，個別病例的口服降糖藥或胰島素的用量會發生變化。
2、戊酸雌二醇與酒精的相互作用：使用HRT期問快速攝入酒精可以導致血液循環中雌二醇水平的升高。
3、戊酸雌二醇與實驗室檢查的相互作用：性甾體激素的使用可以影響生化指標，如肝臟，甲狀腺，腎上腺和腎功能，血漿（載體）蛋白水平如皮質類固醇結合球蛋白以及脂質/脂蛋白比，碳水化合物代謝指標及凝血與纖溶指標。