通過在遞增藥物濃度的環境中多次傳代病毒，可以選定對扎那米韋敏感性下降的流感病毒。對這些由細胞培養的病毒進行基因分析，對扎那米韋敏感性的下降與基因突變而導致的神經氨酸酶或紅血球凝聚素或兩者的氨基酸改變有關。由細胞培養選定的已發生神經氨酸酶氨基酸替換的耐藥性突變包括E119G/A/D 和R292K。 由細胞培養選定的已發生紅血球凝聚素替代的突變包括K68R, G75E, E114K, N145S, S165N, S186F, N199S, 和K222T。 在感染了流感B病毒的免疫低下病人中，使用扎那米韋研究性噴霧溶液治療2周后有病毒變異體出現。對這些變異進行分析發現一個紅血球凝聚素的替換（T198I）導致人體細胞受體親和力的下降，神經氨酸酶活性位點（R152K）的替換將該酶對扎那米韋的活性降低了1000倍。能表征扎那米韋在臨床使用中會出現耐藥性危險的信息還很缺乏。