地方性甲狀腺腫的主要病因是缺碘，由于飲水及土壤中缺碘，人體碘攝入不足，導致甲狀腺素的合成減少，出現輕度的甲狀腺功能低下，通過反饋機制使垂體TSH分泌增多，使甲狀腺濾泡上皮細胞增生肥大，因而甲狀腺腫大，同時攝取碘的功能增強，提高甲狀腺合成分泌甲狀腺素的能力，使血中甲狀腺素恢復到正常水平，這時增生的上皮逐漸復舊到正常。如果長期持續缺碘，一方面濾泡上皮持續增生，另一方面所合成的甲狀腺球蛋白不能充分碘化，不能被上皮細胞吸收利用，從而堆積在濾泡內，使濾泡腔顯著擴大，這樣使甲狀腺進一步腫大。
機體對碘或甲狀腺素需求量的增加（例如青春期、妊娠期、授乳期），使機體內甲狀腺素相對缺乏，也可招致甲狀腺腫。此外有些物質可使甲狀腺素合成過程的某個環節發生障礙，也是引起甲狀腺腫的附加因素。如長期攝入大量鈣，不僅影響碘在腸的吸收，還能使濾泡上皮的細胞膜鈣離子增加，抑制甲狀腺素的分泌。氟、硼、硅也有類似作用。某些食品如卷心菜、甘藍、芹菜中含有硫氰酸鹽或有機氯酸鹽，能夠妨礙碘向甲狀腺集聚，硫脲能影響一碘酪氨酸向二碘酪氨酸轉化，磺胺類藥能妨礙酪氨酸的縮合等。