難吸收的磺胺藥物極少引起不良反應。易吸收的不良反應發生率約占 5%。
①過敏反應。最常見為皮疹、藥熱。一般在用藥后5～9天發生，特別多見于兒童。磺胺藥之間有交叉過敏，因此當病人對某一磺胺藥產生過敏后，換用其他磺胺藥是不安全的。一旦發生過敏反應，應立即停藥。長效類磺胺藥由于與血漿蛋白結合率高，停藥數天血中仍有藥物存在，故危險性很大。
②腎臟損害。由于乙酰化磺胺溶解度低，尤其在尿液偏酸時，易在腎小管中析出結晶，引起血尿、尿痛、尿閉等癥狀。為預防此毒性反應的發生，可采取下述措施來預防：加服碳酸氫鹽或檸檬酸鹽使尿液堿化，增加排出物的溶解度；大量飲水，增加尿量，也可降低排出物的濃度；老人和腎功能不良者應慎用。
③造血系統的影響。磺胺藥能抑制骨髓白細胞形成，引起白細胞減少癥。偶見粒細胞缺乏，停藥后可恢復。長期應用磺胺藥治療應檢查血象。對先天缺乏6-磷酸葡萄糖脫氫酶者可引起溶血性貧血。磺胺藥可通過母體進入胎兒循環，與游離膽紅素競爭血漿蛋白結合部位，使游離膽紅素濃度升高，引起核黃疸。對孕婦、新生兒尤其早產兒不宜使用。
④中樞神經系統和胃腸道反應。多由于磺胺達到足量所致。