CLL是一種獲得性疾病。由B-CLL的免疫表型證明，絕大多數起源于B細胞克隆性惡性轉化。B-CLL細胞膜表達接近成熟階段的抗原，如CD19，CD20，CD21，CD23，CD24、HLA-DR及一種輕鏈(κ或λ)，但缺乏正常成熟B細胞的CD22標志。B-CLL在體外經咐卟醇誘導后可分化為毛細胞和漿細胞并有Ig分泌，說明CLL分化受阻于未成熟階段。細胞增殖動力學研究表明大多數CLL細胞處于GO期，決定了CLL病情演變緩慢。近年來研究又證明CLL細胞程序性死亡受阻抑，致使CLL細胞在血/骨髓中蓄積，不被及時清除，在血中壽命長于正常B細胞。這些研究均證明CLL不屬于增殖性疾病，而是分化阻斷所致，這種阻斷是可逆的。
CLL時往往CD5＋細胞明顯增加，CD5＋B細胞在自身免疫性疾病中起重要作用，亦是CLL伴發自身免疫性溶血性貧血或血小板減少的原因。
CLL細胞分泌Ig減少，致使病人易發生低γ球蛋白血癥，隨同T輔助細胞減少，抑制細胞增加以及NK細胞減少是構成CLL患者易發生反復感染的原因。
B-CLL病人的T細胞中不能檢出與B細胞相同的染色體核型異常，因此，目前認為CLL的T細胞不屬于惡性克隆。但2%～3%CLL為T-CLL，可能是起源于NK細胞，其免疫表型為CD3＋、CD8＋、CD4＋。臨床表現與B-CLL相似，但易發生皮膚浸潤。