本病系多種病因所致，故發病機制尚未闡明一般認為與遺傳有關的腎性失鎂為多基因缺陷所致腎小管功能障礙，而繼發性原因所引起的腎性失鎂，其發病機制可因其根底病不同而各異。如醛固酮增多癥所致腎性失鎂，其發病可能為醛固酮通過抑制重吸收或通過容量擴張，使尿中鈉、鎂濾過量增加，鈉、鎂到達遠端小管的量增加而在遠端小管由于醛固酮能促進鈉的運轉重吸收對鎂的運轉重吸收則無作用，故使尿鎂增多。
腎性失鎂是一種罕見的腎小管功能障礙疾病。引起腎性失鎂的疾病很多，可分為原發性和繼發性，多為繼發性。原發性目前已知的有兩型，一型為單純性腎小管重吸收鎂功能障礙，此型又稱近端型多伴氨基酸尿，提示功能缺陷在近曲小管；另一型為遠端型是腎小管重吸收鎂功能障礙伴鉀轉運異常，常伴腎失鉀及低鉀血癥，本型功能缺陷可能在遠曲小管。本癥兩型均有家族性，是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病。