繼發于手術和外傷者，傷口及其周圍出現疼痛、充血、水腫，繼而出現皮膚青紫、壞死，伴切口或傷口有惡臭膿液流出或咖啡色滲液；無手術、外傷史者，早期病變部位可僅表現為突發疼痛、局部紅腫、觸痛并可捫及軟組織硬塊（結），常誤診為蜂窩織炎。隨著營養血管栓塞以及組織內的氧耗竭，皮膚迅速出現蒼白、繼之為紫黑色壞死，皮膚表面常出現大小不一散在性血泡，可逐漸融合并破潰、表皮脫落，破潰后即露出黑色真皮層；皮下組織和淺深筋膜進行性廣泛性壞死液化，皮膚漂浮其上，局部穿刺可抽出惡臭膿性液體并混有氣體。這一過程通常在感染癥狀出現36h～4天后發生。
組織壞疽前，病變部位異常疼痛，隨著皮膚與筋膜間的穿支血管栓塞及神經壞死，患處皮膚疼痛減輕并出現感覺缺失或無痛覺。
壞死性筋膜炎的局部臨床表現與病原菌的種類相關，如腸桿菌、厭氧菌感菌感染的特點是產氣，故觸診可有捻發音，此時常需與氣性壞疽鑒別；金色葡萄球菌感染擴展相對緩慢，膿液稠厚，有“局限趨勢”；A組鏈球菌膿液稀薄，呈血性，擴展相對迅速，水腫明顯；類桿菌膿液有惡臭氣味等。