本癥的發病機制尚未完全闡明有人就鈉代謝紊亂發病環節提出4種假說：
1.血管壁對ATI的反應有缺陷導致腎素生成增多和繼發性醛固酮增多。
2.近端小管鈉重吸收障礙導致鈉負平衡；低鈉飲食亦不能逆轉腎性失鈉。
3.前列腺素生成過多使腎小管失鈉血鈉減低從而激活腎素-血管緊張素系統。
4.髓襻升支厚壁段對氯化物轉輸障礙使氯化物重吸收減少，鈉排泄增多導致低鈉血癥；低鈉血癥刺激前列腺素E2的生成，并使血 漿腎素活性和血管緊張素Ⅰ升高前列腺素E2升高后血管對ATI不敏感因而血壓正常。
臨床與實驗研究對發病機制的認識有了很大的進展，由于髓襻升支厚壁段穿上皮細胞Cl-、Na+的轉運障礙所致。對 髓襻升支的幾種離子通道蛋白的基因編碼已經克隆出來由于這些離子通道蛋白發生了喪失功能的基因突變致使離子轉運功能發生障礙 。
正常腎單位髓襻升支厚壁段(圖1)對Cl-、Na+再吸收是由對布美他尼敏感的鈉-鈉-2氯運載體(bumetanide-sensitivesodium -potassium-2-chloridetransporter，NKCC2)進行的。由于細胞內Na+與C1-較細胞外低NKCC2將Na+K+2Cl-運轉入細胞內仍維持電中性 上皮細胞的基側膜上有Na+-K+-ATP酶能把過多的Na+泵出細胞外，進入血液另外還有腎臟特異性基側氯通道 (kidneyspecificbaselateralchannel，CIC-kb)把Cl-泵出細胞外，經血液再吸收。髓襻升支厚壁段上的管腔膜上還有ATP調節鈉通道(ATP-regulatedpotassiumchannel，ROMK) NKCC2的轉運速率是由ROMK對鈉再循環進行調節，即ROMK為NKCC2提供有效的K+濃度，保證管腔的正電位。