管坤良教授Nature子刊發表癌癥研究新文章

　　來自加州大學圣地亞哥分校的研究人員證實，細胞能量應激誘導AMPK介導了對YAP和Hippo信號通路的調控。這一研究發現發表在3月9日的《自然細胞生物學》（Nature Cell Biology）雜志上。

　　著名華人科學家管坤良（Kun-Liang Guan）教授是這篇論文的通訊作者。管坤良教授主要從事細胞生長調節及腫瘤細胞生物學的信號轉導研究。他曾榮獲過包括美國“麥克阿瑟天才獎”在內的多項榮譽，現擔任美國加州大學圣地亞哥分校（UCSD）藥學系教授，浙江大學生命科學研究院共同院長，復旦大學生物醫學研究院基因組研究所和分子細胞生物學實驗室PI等職務。

　　Hippo信號通路是近年來發現的對調節器官發育和維持組織穩定性具有關鍵作用的信號通路,該通路由上游調節分子、核心分子、主要效應分子3部分組成。研究發現該信號通路主要通過抑制細胞增殖、促進細胞凋亡來實現調節器官發育和維持組織穩定性的作用。近年來越來越多的證據表明Hippo信號通路是一條重要的腫瘤抑制信號通路，其調控紊亂與多種惡性腫瘤發生發展有密切關系。

　　YAP蛋白是一種多功能的細胞內連接蛋白和轉錄共激活因子，它是Hippo信號通路中一個起中心作用的開關蛋白。上游信號分子作用下刺激MST1/2,后者與調節蛋白SAV1結合，磷酸化Lats1/2、MOB，活化的Lats1/2可直接磷酸化YAP/TAZ，使之與14-3-3蛋白停滯于細胞質內，抑制轉錄。若信號通路被阻斷或失活，未磷酸化的YAP/TAZ則由細胞質進入胞核，與轉錄因子TEADs結合促進下游目的基因表達，從而調控包括增殖、凋亡、遷移和分化等各種細胞功能。科學家們在人類癌癥中常常觀察到Hippo–YAP信號的下調。

　　在這篇文章中，研究人員證實細胞能量應激部分程度上通過AMPK依賴的Lats激活，誘導了YAP磷酸化，由此抑制了YAP活性。此外，AMPK直接使得YAP與TEAD互作的關鍵殘基Ser 94磷酸化，由此破壞了YAP–TEAD互作。AMPK誘導的YAP抑制可以阻止具有高YAP活性的無Lats細胞發生致癌性轉化。

　　新研究確立了AMPK連接細胞能量應激和Hippo–YAP信號通路的分子機制以及功能意義。