管坤良教授Nature子刊揭示Hippo信號新機制

　　來自加州大學圣地亞哥分校、哈佛大學的研究人員發表了題為“YAP mediates crosstalk between the Hippo and PI(3)KCTOR pathways by suppressing PTEN via miR-29”的文章，證實YAP通過miR-29抑制PTEN介導了Hippo與PI(3)KCTOR信號通路之間的串擾。相關成果發布在11月11日的《自然細胞生物學》(Nature Cell Biology)雜志上。

　　文章的通訊作者是早年畢業于杭州大學的管坤良教授，管教授主要從事細胞生長調控、腫瘤生物學以及神經生物學的信號轉導途徑等方面的研究，他曾榮獲過包括美國“麥克阿瑟天才獎”在內的多項榮譽，現任加州大學圣地亞哥分校教授，浙江大學生命科學研究院兼職教授、共同院長等職務。

　　Hippo信號轉導通路是幾年前發現的一個信號轉導通路。研究發現Hippo信號通路是參與調控器官大小發育的關鍵信號通路，這一觀點首先在果蠅中被發現，后來的研究發現在哺乳動物的發育過程中Hippo有相同的功能。近年來越來越多的證據表明，這條信號通路還調控干細胞自我更新及組織再生，特別是與癌癥的發生密切相關。因而這一通路的研究不但是發育生物學的重要課題，而且對人類疾病的治療具有指導意義。

　　YAP是Hippo信號通路下游的效應因子,從果蠅到哺乳動物高度保守。YAP能夠進入細胞核,與核內的轉錄因子相互結合,啟動下游靶基因的轉錄，促進器官生長。然而目前對于這一調控的分子機制還不是很清楚。

　　在這篇文章中，研究人員證實YAP激活了細胞生長的重要調控因子哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)。在YAP對mTOR的調控中，mTOR上游負調控子PTEN起關鍵性作用。YAP通過誘導miR-29抑制PTEN轉錄下調PTEN表達，轉而激活了mTOR信號通路。最后，研究人員證實YAP調控PI(3)KCmTOR信號控制了細胞的大小、組織生長和增生。

　　新研究揭示了Hippo與PI(3)KCmTOR信號之間的功能性相關性，為在器官大小調控中協調這兩條信號提供了分子基礎。

　　目前，針對Hippo通路的研究已經成為國際上的熱點。國外許多著名的實驗室都在從事該領域的研究，他們通過大規模的遺傳學篩選，獲得了大量參與該通路調控的新基因信息。有關Hippo通路新調控機制的文章，發表速度之快、質量之高，令人驚嘆。

　　管坤良教授課題組與國內外的研究人員展開合作，在該領域做出了一系列的突出成績。不久前其與浙江大學生命科學院的研究人員合作獲得了G蛋白偶聯受體信號介導的Hippo-YAP途徑新機制，這項研究指出了調控Hippo途徑的外信號，也證明了Hippo-YAP途徑是GPCR下游關鍵信號分支。相關成果公布在Cell雜志上。此外，在近期的一篇JBC文章上，課題組還揭示了Hippo腫瘤抑制信號中一個關鍵的因子TAZ的調控新機制，表明TAZ也在調控對PI3K信號做出反應的組織生長和腫瘤形成中發揮了作用。

　　作者簡介：

　　管坤良

　　1963年出生于浙江桐鄉，博士。現任美國加州大學圣地亞哥分校藥學及癌癥中心教授。Purdue大學生物化學博士;復旦大學生物醫學研究院基因組研究所和分子細胞生物學實驗室兼職杰出PI。1982年獲杭州大學生物系學士學位。1983-1989年于Purdue大學師從Henry Weiner攻讀生物化學并獲博士學位，其后于該系從事博士后研究。1992-1996年任密歇根大學生物化學系的助理教授，1996-2000年任副教授，2000年起任教授，2003年至2007年任密歇根大學生命科學研究院Halvor N.Christensen教授。2007年至今任加州大學圣地亞哥分校藥學及癌癥中心教授。1995-1999年任國家科學基金細胞生物學組評審員，1997-2002年任期刊Journal of Biological Chemistry編委，1999-2003年為NIH評委CDF-3組成員。被美國國立衛生研究院 (NIH)、中國國家自然科學基金委員會等聘為特約評審專家。1984年獲"農業協會榮譽會員"稱號，1989年獲Purdue"Arnold Kent Balls獎"，1998-2003年獲MacArthur基金會獎，同年獲美國生物化學與分子生物學協會"Schering-Plough獎"和華人生物學家協會"青年科學家獎"，2004年獲密歇根大學"優秀教員獎"。長期從事信號轉導、腫瘤生物學等研究，主持美國NIH多項R01基金及其它眾多基金項目，在 Cell, Nature, Science, Genes & Development, Natur Cell Biology 等國際學術期刊發表論文150余篇。