關節炎">類風濕關節炎 (rheumatoid arthritis, RA) 是以滑膜炎癥及增生 (水腫) , 機體產生自身抗體 (類風濕因子、抗環瓜氨酸蛋白抗體) , 軟骨和骨破壞 (變形) 及系統累及為特征的自身免疫性疾病。白塞病 (Behcet’s disease, BD) 可伴有關節受累, 臨床較為常見, 但多不伴有關節不可逆損害。BD合并RA較為罕見, 約占1%~2%。目前RA合并BD的報道非常少。
病例資料
患者男性, 47歲, 已婚, 因“反復口腔、外陰潰瘍3年余, 加重2周”入院。患者3年前無明顯誘因出現復發性口腔潰瘍, 每年3~4次, 每次3~5枚, 直徑3~8 mm, 主要累及頰、腭、牙齦、咽后壁, 每次病程1~2周, 發作時疼痛明顯。患者口腔潰瘍發作時伴外陰潰瘍發作, 累及陰囊、龜頭處, 直徑10~15mm。1年前開始有雙眼部疼痛, 時常發作, 給予激素滴眼液治療后好轉。患者無皮膚毛囊炎, 無下肢結節紅斑, 無頭痛頭暈, 無慢性腹痛腹瀉, 無心慌胸悶。2個月前患者因口腔潰瘍伴外陰潰瘍發作加重, 同時左下肢見一直徑20mm結節紅斑, 遂就診于我院。患者因多關節腫痛10余年, 累及雙側膝關節、腕關節、肘關節、近端指關節、掌指關節, 伴明顯晨僵發作 (每次大于60min以上) , 于外院診斷為RA。服用甲氨喋呤 (methotrexate, MTX) 5mg/周、來氟米特 (發作期間不規律服用) 治療6年, 病情控制尚可。入院體格檢查示:口腔唇、頰黏膜見口腔潰瘍3處, 直徑5 mm;龜頭潰瘍直徑10mm;左下肢內側見一直徑20mm結節性紅斑破潰愈合期 (圖1) 。皮膚針刺反應 (+) 。眼科會診:無葡萄膜炎, 無虹膜炎。雙側MCP2、MCP3、MCP4、PIP2、PIP3、PIP4腫脹、壓痛, 關節活動受限, 不能握拳, 左手見天鵝頸樣畸形。
輔助檢查
血常規示輕度貧血, 血沉19 mm/h, C-反應蛋白 3.3 mg/L。尿常規示尿白細胞4~6個/HP (考慮為龜頭部潰瘍所致) , 抗環瓜氨酸肽抗體 45.90U/mL (正常參考值:0~5 U/mL) , 類風濕因子139IU/mL (正常參考值:0~15IU/mL) , 余自身免疫抗體均陰性;抗甲狀腺球蛋白抗體78.5IU/mL (正常參考值:0~4.11IU/mL) , 抗甲狀腺過氧化物酶抗體268.6IU/mL (正常參考值:0~5.61IU/mL) , 鐵蛋白351μg/L (正常參考值:21.81~274.66μg/L) , 轉鐵蛋白1.86g/L (正常參考值:2.00~4.00g/L) , 免疫球蛋白E 364IU/mL (正常參考值<100IU/mL) , 與皮膚黏膜潰瘍病情相吻合。肝腎功能、電解質、血脂、血糖生化檢查無特殊。X光見雙手骨質疏松, 諸骨邊緣骨質增生變尖伴關節面下多發小囊樣透亮影, 以雙手掌指關節及腕關節為甚, 關節僵硬、間隙明顯狹窄, 周圍軟組織腫脹, 左手第2掌指關節半脫位, 符合RA臨床表現。診斷為RA合并BD。
治療
沙利度胺75 mg (qd) 、白芍總苷膠囊0.6 (tid) 、硫酸羥氯喹200 mg (bid) 、來氟米特20 mg (qd) , MTX 10 mg (qw) 、葉酸片10mg (qw, MTX后一天開始用藥) 。隨訪6個月, 患者BD及RA均控制良好, 口腔潰瘍、生殖器潰瘍無復發, 關節無腫痛;門診每月復查血常規及炎性指標 (ESR、CRP) 正常并穩定, 藥物停用硫酸羥氯喹, 并逐漸減量:沙利度胺50mg (qn) 、白芍總苷膠囊0.6mg (bid) , 來氟米特、NTX、葉酸劑量同前, 未見藥物不良反應。
討論
患者有典型的口腔潰瘍伴外陰潰瘍發作, 下肢結節紅斑, 針刺反應 (+) , 符合BD診斷標準。患者既往對稱性多關節腫脹、晨僵病史, RF、抗CCP抗體陽性, 結合X線檢查等, 符合RA診斷標準。RA本身很少合并有口腔潰瘍, 但RA治療藥物可導致口腔潰瘍, 例如MTX是一種免疫抑制劑, 可拮抗葉酸代謝, 從而抑制細胞內DNA合成。在風濕性疾病中用藥劑量相對于腫瘤較小, 發生口腔潰瘍不良反應概率較小。據我院對BD的觀察, 與MTX引起的潰瘍、黏膜破損紅腫不同, BD典型的口腔潰瘍以圓形或卵圓形為主、直徑多在3~10mm、周邊紅腫、中間發白。MTX及其他免疫抑制藥物可誘發EBV感染, 誘導B淋巴細胞增生, 導致皮膚黏膜潰瘍。未見RA或MTX導致外陰潰瘍的報道。患者BD及RA均未累及眼, 但病程中有眼周疼痛發作, 糖皮質激素滴眼有效, 考慮為BD并發眼眶肌炎, 臨床僅有少量病案報道。關節疼痛是BD的常見表現之一。Benamour等對601例BD患者的臨床研究顯示, 超過一半 (56.57%) 患者有關節表現, 其中以關節表現作為首發癥狀的占18.23%, 以膝關節、踝關節受累最為常見, 也可累及手、足部小關節 (17.50%) , 甚至有多關節炎伴關節畸形或損害, 并報道8例患者達到RA診斷標準。RA合并BD已有報道, 但比較罕見。在我院住院的1 000余人次BD病例當中, 僅發現此1例合并RA。Gur等對63例BD患者進行研究, 發現關節受累占41.3%, 以腕關節和膝關節最為常見, 分別占53.8%和50.0%, 骶髂關節受累占38.1%;并發現其相對于無關節受累的BD患者, 抑郁癥評分、焦慮評分更高, 生活質量評分更低。抗CCP抗體對RA的診斷具有較高的敏感性和特異性, 能在一定程度上反映疾病活動度和骨侵蝕程度。Cho等回顧性研究了108例BD患者, 僅7例 (3.7%) 抗CCP抗體增高, 其中1例患者達到BD合并RA診斷標準。BD患者抗CCP抗體平均滴度 (30.6±44.4) U/mL明顯低于RA患者的 (198.8±205.7) U/mL, RA患者抗CCP抗體陽性率為81.9%。Koca等對46例BD患者、97例RA患者及35例健康人群臨床研究發現, BD患者RF陽性率為6.5% (RA:74.2%, 健康人:2.9%) , 抗CCP抗體陽性率為2.2% (RA:97.8%, 健康人:0%) , 結果提示抗CCP抗體陽性與BD無關。
結合本例患者病史, 仍考慮主要為RA所致關節腫痛及抗CCP抗體增高, RA合并BD診斷明確。患者入院時RA與BD均處于活動期, 說明病情控制不佳, 經多藥聯合治療后好轉并出院。隨訪3月余, 病情控制平穩, 逐漸減藥減量。本例患者RA病史較長 (10年) , 明確診斷BD 3年, BD與RA均為自身免疫相關性疾病, 兩者是否相互作用、影響尚不明確。Chang等報道1例41歲女性, 診斷為RA18年后進展為BD患者。目前已有研究發現RA與BD存在某些相同的疾病進展機制, 例如在RA和BD患者中均發現了活化Treg細胞下降、Th17細胞及其產物IL-17高表達及抗炎因子IL-33下降, 提示RA與BD存在Th1/Th2的失衡 (偏向Th1型細胞) 。各種炎癥介質和炎癥因子 (如IgG受體、維生素D受體[20]、TNF-a等) 均參與RA和BD的病理發展機制, 這也是治療及用藥原則中“異病同治”的基礎。