RF陽性不僅見于類風濕關節炎，還可出現于多種疾病及少數正常人體內，尤其是老年人。類風濕因子陽性可見于其他風濕性疾病、蛋白代謝、遺傳異常，以及有慢性抗原刺激的其他疾病如系統性紅斑狼瘡的陽性率達30%，硬皮病陽性率為27%左右，結節性多動脈炎、慢性肝炎、肝硬化、結核以及氣管炎、慢性支氣管炎，特別是并發阻塞性肺纖維化的患者，也會有一定數量的陽性。在2%的正常人及5%~10%老年人RF也可以陽性，但結果呈低效價；類風濕關節炎患者的子女，也有部分人也可查到類風濕因子陽性，但他們并沒有類風濕關節炎的表現；不同原因引起的高球蛋白血癥、麻風、錐蟲病、病毒感染、心肌梗死、亞急性細菌性心內膜炎、陣發性夜間血紅蛋白尿、異體腎移植、傳染性單核細胞增多癥、多次輸血、多次預防注射、白血病等偶爾也可查到類風濕因子陽性。
RF在類風濕關節炎患者中的檢出率很高，RF陽性支持早期類風濕關節炎的傾向性診斷，如對年輕女性應進行類風濕關節炎和風濕熱間的鑒別；而對非活動期類風濕關節炎的診斷，需參考病史。但RF也像ANA一樣，并不是類風濕關節炎獨有的特異性抗體。在SLE患者均有50%RF陽性，在其他結締組織病如SS、硬皮病、慢性活動性肝炎及老年人中均可有不同程度的陽性率。
1、風濕性疾病引起的類風濕因子 類風濕關節炎、原發性干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、多肌炎/皮肌炎以及進行性硬皮病均可伴RF陽性，尤其是類風濕關節炎，滴度往往比非風濕性疾病高，除有IgM-RF外，往往IgG-RF和IgA-RF均為陽性。類風濕因子在血清中滴度升高，常與類風濕關節炎患者處于疾病活動期，病程長或有關節以外表現相關，病情得到控制或緩解后，類風濕因子降低。所以臨床上可將類風濕因子作為判斷疾病活動性和藥物治療效果的一項指標。IgM-RF可在類風濕關節炎有臨床表現前幾年就存在于患者血清中，且血清中高滴度RF的“正常人”，要警惕發生類風濕關節炎的高度危險性。多種風濕病性疾病RF均可出現陽性，診斷這類疾病一定要結合病史、查體和其他免疫學檢查。
血清中含有高滴度的IgM型類風濕因子的患者，較血清類風濕因子陰性的患者關節病變更嚴重。IgG和IgM型類風濕因子的存在與關節外的損害，如類風濕血管炎和類風濕結節相關。lgG是感染等原因誘導的免疫應答中的主干抗體，這些抗體與相應抗原結合時會發生變性；此外，在炎癥等病理條件下滑膜或其他部位可能產生不正常的IgG；這些變性lgG就構成自身抗原，刺激免疫系統產生各種抗lgG抗體。滑膜液中的lgG類RF與變性lgG結合而形成中等大小的免疫復合物，比血清中的IgM類RF更具有致病意義，因為這一類免疫復合物易于沉積在關節滑膜等部位，可激活補體，形成慢性漸進性免疫炎癥性損傷。
2、非風濕性疾病引起的類風濕因子 慢性感染性疾病（如結核、亞急性心內膜炎和梅毒等），病毒感染性疾病（如肝炎、EB病毒感染、傳染性單核細胞增多癥及HIV感染等），高球蛋白血癥性疾病（如混合性冷球蛋白血癥和高丙球蛋白血癥性紫癜），寄生蟲感染（如瘧疾、弓形蟲病和錐蟲病等）等疾病雖然RF陽性，但通常滴度比較低，一般為單純的 IgM-RF，很少有IgG-RF和lgA-RF，陽性持續的時間比較短。風濕性疾病外周血細胞常有不同程度的減少，而引起RF陽性的其他非風濕性疾病除病毒感染外，其他一般有增高或出現分類比例異常。非風濕性疾病進一步檢查其他自身抗體，如ANA一般都為陰性或其滴度較低。
3、非疾病引起的類風濕因子 一些老年人或體質較弱的人體格檢查時發現RF陽性，但一般滴度較低、重復化驗變化不大，針對這些人只需定期隨訪觀察。