克蘭費爾特綜合征(Klinefelter syndrome,KS) 主要表現為雄激素缺乏和血清睪酮降低,同時伴有 促性腺激素升高?無精子癥?少精癥?透明質化和生 精小管纖維化[ 1],高身材?小睪丸?稀疏的體毛?性 腺功能減退的癥狀也伴隨著心理社會問題?臨床特 征既取決于多余的一條 X染色體,也取決于性腺機 能減退的影響[ 2]?KS男性在青春期前血清抑制素 B及抗苗勒氏管激素等均正常[ 3],所以不易被發現, 但隨著青春期的發動,睪丸的退化開始加速[ 4],患者 往往因生育問題前來就診?一些非嵌合性的 KS患 者射精精液中可能存在精子,并能通過ICSI獲得后 代,但受精率和出生率較低,并可能伴有染色體異常 風險[ 5]?本文就一例激素水平及精液正常的不育 KS患者進行詳細報道?
一?臨床資料
患者,男性,36歲?因“同居未避孕未育3年 余”就診于我院行不育癥相關檢查?病史:2015年 10月結婚,未采取任何避孕措施,夫妻生活正常規 律, 1~2次/周,至今未育;否認生殖相關疾病,父母 非近親結婚?查體:神志清楚,身高186cm,體重 93kg;第二性征發育均正常;陰莖發育可,非勃起時 長約8cm;雙側睪丸發育正常,左睪丸體積10ml, 右睪丸體積14ml,均正常?
1.精液常規檢查:手淫方式留取精液1.8ml? pH 7.5,常規檢查發現精子,精子頂體酶活性定量 結果為102.30U;精子DNA完整性檢測:高可染性 精子指數(hi gh DNA stainabilit y,HDS)7.26%,精 子 DNA 碎片指數 (DNA fragment index,DFI) 5.57%;精子濃度57.10×10 6/ml,精子總數102.78×10 6個,總活力64.25%,前向運動精子58.50%,非 前向運動精子5.75%?
2.彩色多普勒男性生殖系統常規檢查:左?右 側精索靜脈內徑分別為2.7mm?2.1mm,均可探及 靜脈內血流返流信號;右側睪丸大小約41 mm× 31mm×19mm,左側睪丸大小約30mm×21mm× 14mm,形態規則,其內部為中等回聲光點,分布細 密均勻;雙側附睪形態規則,內未見明顯異常回聲; 前列腺大小38mm×33mm×19mm,形態規則,包 膜完整光滑,內回聲分布欠均勻;雙側精囊形態大小 正常,內部回聲分布均勻,內未見明顯異常回聲?
3.血清性激素測定:FSH 9.91U/L,LH 6.04U/L, 睪酮 (T)15.44nmol /L,PRL 34.44nmol /L,E 2 151.57pmol /L?
4.染色體核型分析:外周血淋巴細胞染色體 G顯 帶水平分析,共計數30個細胞,分析了8個核型,細胞 核型為47,XXY?結果顯示該患者比正常男性核型多 一條X染色體?根據染色體核型結果確診為KS( 圖1)?
二?患者兩周期胚胎檢測結果
患者配偶行B超介導下經陰道穿刺取卵,取卵 當日患者手淫法取精,待精液液化后,行密度梯度離 心加上游法處理精液,采用ICSI授精?次日晨觀察 胚胎原核并進行原核評分,第三天進行胚胎觀察分 級并換液進行囊胚培養,對培養至囊胚期的胚胎進 行活檢并送檢?第一周期送檢2枚囊胚,胚胎編號為4號和8 號,采用全基因組測序的方法檢測4號囊胚未見染色 體非整倍體異常,但存在片段異常,疑似存在嵌合, del( X)( p 22.33 -p11.4),del(mosaic)( X)( p 11.4 -q12), del( X)( q 11.2 -q28); 8號囊胚為18號染色體三體, +(mosaic)(14),+ (mosaic)(16),+(mosaic)( X), -(mosaic)( Y)?兩個囊胚均不能移植? 隨后進行第二周期促排卵,形成1枚囊胚,編號 為7號,檢測結果未見染色體非整倍體異常?因胚 胎還未復蘇移植,妊娠結局未知?
三?討論
KS是男性最常見的性染色體疾病[ 6]?其特點是 睪丸小,無精子及尿中促性腺激素增高等,因而又稱 為先天性睪丸發育不全(testicular dy s g enesis) [ 7]?其 男性患者有兩條或更多的 X染色體,表現癥狀的發 生主要是因為睪酮分泌受限同時影響第二性征的發 育[ 8]?除性發育和生育問題之外,可能還伴有其他 如智力或軀體畸形,Wei等[ 9]報道一例罕見的49, XXXXY的 KS患者,該患者同時伴發有上顎唇裂? 甲狀腺功能減退?白內障及糖尿病等癥狀? 由于ICSI和睪丸顯微取精技術的出現和發展, 部分 KS患者可以通過這些技術獲得后代,甚至借 由冷凍保存技術保存精子?Vicdan等[10]研究認為 KS患者顯微取精獲得新鮮精子和冷凍復蘇后精子 的成功率相同? 本例患者的特殊之處在于,患者雖然染色體核 型顯示為明確的非嵌合型 KS,除至今未育之外,其 精液常規指標?激素及睪丸B超檢查均顯示正常?
1963年,曾有一例報道,一名70歲的男性因泌尿系 統疾病就診,核型檢查顯示47,XXY 的克氏癥患 者,其睪丸活檢顯示曲細精管完全萎縮,睪丸軟小, 但該患者聲稱其與三名妻子生育了七個孩子,并得 到其中一名妻子的確認[11]?陳厚仰[12]也報道了一 例非嵌合體的 KS患者,患者精液中有精子,但顯示 少精癥,曾與妻子生育1女?本例患者與上述兩例 患者的不同之處在于患者精液及睪丸檢查均正常, 說明多余的 X染色體并未影響睪丸功能?在哺乳 動物的發育過程中,性染色體決定了性別分化,雌性 哺乳動物的兩條 X染色體中的一條異常固縮而失 去活性[13]?無論體細胞中有多少條X染色體,通過 X失活,體細胞內只有1條 X 染色體保持活性狀 態[14],而 X 染色體在雄性生殖系中是完全失活 的[15]?限于檢測手段有限,推測本例患者多出的那 條X染色體可能也處于完全失活的狀態,且并未發 生基因逃逸現象,所以并未影響睪丸功能?但趙玉 霞[16]通過 KS患者和正常男?女性進行表達譜分析 發現,KS患者多余 X染色體和女性失活的 X染色 體是相同的,屬于正常失活,而KS患者Y染色體基 因正常表達, Y染色體基因表達不受多余 X染色體 影響,所以無精?少精的原因可能存在其他機制? 對于 KS患者而言,盡管在體細胞中存在染色 體異常,理論上有50%的可能性產生非整倍體生殖 細胞,但實際上后代性染色體異常的風險較小[17], Yu等[18]認為 KS患者射精精子用于ICSI,染色體 非整倍體的傳遞風險較低?吳黎等[ 2]采用新一代高 通量 測 序 (next -generation genome sequencing,NGS)對 KS患者胚胎的全部染色體進行了篩查,結 果顯示未發現性染色體異常,但常染色體非整倍體 率達到29.4%,本研究中的胚胎檢測也顯示胚胎出 現復雜的嵌合現象,因此,對于克氏征患者夫婦而 言,胚胎植入前遺傳學診斷(Preimplantation Genetic Dia gnosis,PGD)具有一定的臨床價值?
參考文獻略?