精耕十數年，專攻大腦里致郁“機關槍”

人類的大腦只有3磅多重，但也許是人體中、甚至是宇宙當中最復雜的系統之一。在這個三磅重的“宇宙”中，成萬億的電信號和化學信號交織在一起，賦予了我們情感、意識、記憶和認知。近幾十年來，神經生物學在對外界感知以及學習和記憶的編碼機制領域已取得了長足的進展。然而，情緒和意識在大腦中如何被表征和編碼仍在初期探索階段。

比如，全球有超過3億人受到抑郁癥的困擾，抑郁癥甚至已經超越了癌癥和心臟病，成為了全球疾病負擔排名第一的病種。但至今我們仍然對于抑郁癥的發生機制不甚了解。

浙江大學醫學院教授、王寬誠講席教授胡海嵐帶領團隊長期從事情感與社會行為的神經機制研究，在十余年的科技攻關中，取得了系統性重大原創成果，為我們最終戰勝抑郁癥帶來了曙光。

近日，由胡海嵐領銜的“負性情緒和社會競爭導致抑郁癥的腦機制研究”項目榮獲了國家自然科學獎二等獎。

抑郁癥發病的核心腦機制是什么？

傳統理論認為，大腦獎賞中心里面的單胺類遞質減少引起了抑郁癥。基于此，目前的抗抑郁藥物主要通過提高全腦單胺類遞質的濃度也就是讓獎賞中心變得更強大對抗抑郁癥，但這類藥物雖然可以在幾小時內就將病人腦內的單胺類遞質水平恢復到正常，但病人情緒改善往往要到幾周之后，而且療效有限。這就提示傳統藥物以及該假說尚未觸及抑郁癥的核心。領域內亟待創新的理論框架和靶點來指導新型抗抑郁藥物的研發。

近年來科學界發現氯胺酮在低濃度下可以在1小時內快速改善情緒，并且迅速消除嚴重抑郁患者的自殺想法，可在70%以上的難治性抑郁癥患者中發揮作用，因此被稱為“整個精神疾病領域近半個世紀最重要的發現”。

利用氯胺酮快速起效的特點，胡海嵐團隊繞開從遺傳到病理這一傳統思路所帶來的復雜性，結合組學篩選策略，直擊控制抑郁表型的關鍵環路與分子。他們將目光聚焦于大腦皮層下的一個小核團——外側韁核。這個古老的核團以韁繩的韁命名，它本身會被各種負面的情緒所激活。它激活時，會抑制和獎賞相關的多巴胺神經元。因此，它也被叫做大腦中的“反獎賞中心”。

借用金庸小說里的“左右互搏”來解釋，大腦中的獎賞中心能讓人快樂起來，而反獎賞中心——外側韁核介導了大部分的負面情緒。這兩個中心相互對抗，左右著我們的情緒。

胡海嵐團隊發現，在抑郁癥小鼠模型中，外側韁核神經元的放電方式發生了顯著的變化。“正常小鼠的放電模式是單次放電，而抑郁癥小鼠呈現出了更多的簇狀放電行為，就像霰彈槍變成了機關槍。”胡海嵐說，這種放大的信號使得反獎賞中心的威力大大增強，完全壓制住了獎賞中心里面的多巴胺神經元，進而導致了小鼠快感缺失和行為絕望的抑郁癥核心癥狀。

氯胺酮快速起效的謎團，也在實驗中得以解開。原來，外側韁核的簇狀放電依賴于大腦中最主要的興奮性遞質谷氨酸的受體（NMDAR）；而氯胺酮，正好是NMDAR的阻斷劑，它的出現能防止NMDAR發揮作用，也就完全阻斷了外側韁核神經元的簇狀放電，使“機關槍”熄火，讓我們能夠重新獲得活力、感知快樂。

“這一系列研究闡明了氯胺酮快速抗抑郁的全新腦機制——即氯胺酮可以通過阻斷外側韁核的簇狀放電，進而解除對獎賞中心的過度抑制，最終產生快速抗抑郁的療效。”胡海嵐說。

氯胺酮快速起效的原因已經找到，問題至此似乎已經迎刃而解。然而氯胺酮作為一種毒品，在臨床上作為抗抑郁藥物使用還有很大局限，必須另尋他方。

胡海嵐團隊利用腦片電生理和數學建模的方法證明，外側韁核的簇狀放電除了依賴NMDAR，還需要神經元膜電位的超極化和低電位敏感的T型鈣通道（T-VSCCs）協同發揮作用。在全身或者外側韁核內局部阻斷T-VSCCs，同樣產生了快速的抗抑郁效果。

繼續探索，團隊從分子、細胞和神經環路的層面提出了一個嶄新的抑郁癥發病機制。他們發現，在膠質細胞終足包裹神經元產生的狹小胞外空間內存在一個高效的鉀離子緩沖體系。在負面情緒的反復刺激下，Kir4.1水平的上調導致胞外空間更多的鉀離子進入到膠質細胞中，間接導致神經元膜電位下降，驅動T型鈣通道和NMDA谷氨酸受體的協同打開，使神經元由單個放電進入到簇狀放電模式，造成對下游獎賞中心的過度抑制，導致抑郁情緒。

這一研究提示，阻斷T-VSCCs或者Kir4.1通道也可能成為治療抑郁癥的有效途徑。相關的臨床前和臨床研究正在有序展開。

通過這一系列工作，胡海嵐團隊提出了韁核簇狀放電導致抑郁的新理論，改寫了抑郁癥核心機制上傳統的抗抑郁假說，也為臨床治療提出了多個可成藥的抗抑郁的新分子靶點。2018年，這一系列研究工作以兩篇長文的形式在國際頂級期刊《自然》上同期發表，還入選中國科學十大進展和ESI高被引論文。

社會競爭作為一種本能行為，是驅動物種演化的重要力量，也是動物世界最為顯著的社會行為之一。但是社會競爭的成敗與抑郁癥的聯系也非常緊密。此前有科學家認為抑郁狀態是個體在社會競爭中失敗而采取的弱者策略，從而避免后續繼續打斗帶來的加重傷害。然而社會競爭如何在腦區、環路與分子這些物質層面對情緒產生影響，仍是難解之謎。

胡海嵐團隊巧妙設計了一個狹路相逢勇者勝的鉆管測試。在一段只能讓一只小鼠通過的玻璃管道中，兩只小鼠相遇，優勢者會將對方推出管道。一群小鼠經過兩兩競爭，等級高低便一目了然。利用在體電生理技術，團隊發現小鼠在努力推擠時，前額葉皮層的神經元會有強烈的發放。同時，團隊利用激光精準激活前額葉皮層短短幾秒鐘之后，原先退縮的低等級小鼠就開始推擠反擊，表現出之前從來沒有的競爭力。

在照光結束之后，團隊還發現了效應的持續性：低等級小鼠在連贏6次之后，都在之后的測試中保持了新獲得的高階地位。這個現象體現了社會心理學上著名的“勝利者效應”，通俗地說就是“先前的勝利經歷，會讓之后的勝利變得更加容易”。

由此團隊解釋了，在反復勝利的過程中，來自于丘腦到皮層的神經元連接的強度發生了可塑性的變化和長時程的增強，這就是勝利者效應的物質基礎。團隊通過在小鼠模型中建立的研究體系，對于深入研究人類社會中調節競爭的神經機制、理解相關疾病具有重要意義。近年來來自哈佛大學和麻省理工學院的多篇《自然》論文采用團隊建立的行為范式，進一步驗證了前額葉皮層在社會競爭中的功能。