系統性血管炎的病因相當復雜，由感染引致的感染性血管炎的病因比較明確，如某些致病微生物，細菌，病毒，立克次體，螺旋體，真菌等；又如某些化學物質，藥物，其他致敏原，煙草等，這些致病抗原或有毒物質或其代謝產物，可直接損害血管內皮細胞引發血管炎性改變或介導免疫異常反應，如感染性血管炎時，病原體在血管壁內大量增殖，在啟動免疫反應之前或同時即可引致炎性細胞聚集和血管炎性反應。
另一類血管炎是由免疫異常介導的血管炎反應，其病因則不甚明了，從免疫發病機制的不同，可大致分為以下幾種情況。
1.免疫復合物介導 免疫復合物在血管壁沉積，招引和激活補體，激肽，纖溶酶，中性粒細胞，單核巨噬細胞，血管內皮細胞，血小板等，使其釋放炎性介質，引致血管炎癥，血管內血栓形成甚至血管壞死或破裂，這些致病性免疫復合物有些是在血管外形成，游離于血液中，再沉積于某些特定部位的血管壁上，有些是在血管壁原位形成的原位免疫復合物。
2.抗體直接介導 某些自身抗體對血管內皮細胞或血管的其他成分有較強的親和力并可與之緊密結合，直接形成抗原抗體復合物，直接招致已被激活的T細胞或吞噬細胞的攻擊，引致血管炎癥，如肺出血-腎炎綜合征時，抗肺泡隔膜的抗體直接攻擊腎基底膜形成的Ⅱ型免疫反應損傷。
3.抗中性粒細胞胞質抗體介導 抗中性粒細胞胞質抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)是針對中性粒細胞胞質顆粒及單核細胞中溶酶體成分的抗體總稱，如針對蛋白酶-3抗體(PR-3-ANCA)，髓過氧化酶(MPO-ANCA)，乳鐵蛋白及組織蛋白酶G等的抗體，此種抗體可直接激活此兩種細胞釋放炎性介質而引致血管炎癥，如韋格納肉芽腫，Churg-Strauss綜合征等的發病都與此相關。
4.T細胞介導 T細胞能識別變異的自身抗原和移植抗原，對突變的細胞或移植物進行攻擊，引致組織損傷或肉芽腫性炎癥，如巨細胞動脈炎及急性移植物排斥反應等。
在臨床系統性血管炎疾病中，上述免疫發病機制可單獨存在，但大多數情況是復雜存在的或以某一種機制為主，而兼有其他情況，因而給系統性血管炎病因分類帶來很大困難，有些血管炎病因至今未明，如動脈炎，巨細胞(顳)動脈炎等的病因及致病機制至今仍不甚清楚，而且目前關于血管炎的發病機制及病因的知識，仍然很不完善，有時甚至是矛盾的，相信隨著研究的進展，必將揭開系統性血管炎的發病之謎。