系膜增生性腎炎的發病機制尚不明確，大體可分為免疫性發病機制及非免疫性發病機制兩類。免疫性發病機制包括免疫反應導致免疫復合物及補體對系膜細胞的直接作用；炎癥反應引發淋巴細胞激活、細胞因子異常分泌所致系膜細胞及細胞因子相互作用；非免疫性因素如高血壓、高灌注狀態及血小板功能異常，也可導致系膜的病理改變。從系膜增生性腎炎患者的系膜區發現免疫復合物如IgG、IgM、IgA及補體C3的呈顆粒狀沉積，提示免疫復合物致病的可能性。腎小球系膜細胞除具有單核巨噬細胞的吞噬作用外，還具有分泌功能，多種因素導致B淋巴細胞活躍，分泌各種細胞因子，促進系膜細胞增生。同時，系膜細胞本身又可以分泌各種細胞因子（即所謂系膜細胞的自分泌作用），同樣會促進系膜細胞異常增生。另外，免疫遺傳學的研究從遺傳學角度探討了系膜增生性腎小球腎炎可能的發病基礎，進一步證實了系膜增生性腎小球腎炎的免疫性發病機制。一部分系膜增生性腎炎具有免疫熒光陰性的特點，同時，在免疫性因素消除后，部分患者腎小球系膜病變持續進展，說明非免疫性因素對系膜增生性腎炎有影響。例如，腎小球的高濾過狀態、腎小球內高血壓對系膜硬化的影響，均提示非免疫性因素的作用。血小板活性因子（PAF）及纖溶系統的異常活躍對系膜增生性腎小球腎炎的發生也有促進作用。