病因尚未完全明了，目前認為與下列因素有關。
1、遺傳因素
紅斑狼瘡發病具有家族聚集性，患者親屬較一般人患病率明顯升高。同卵雙胞胎都發病的概率遠遠高于異卵雙胞胎。這些現象提示，紅斑狼瘡的發病與遺傳基因有關。
2、雌激素
紅斑狼瘡大多數類型多見于育齡期婦女，且妊娠、服用含雌激素藥物（如避孕藥）可誘發疾病加重。動物實驗也證明，雌激素可使患狼瘡的動物病情加重，而雄激素可使病情緩解。由此可見，人體雌激素含量與紅斑狼瘡的發病密切相關。
3、環境因素及其他
· 陽光：紅斑狼瘡患者常在曬太陽后發病，可能與紫外線使皮膚部分細胞凋亡，引起抗原暴露有關。
· 藥物及化學試劑：可作為外來抗原，激活人體免疫系統，產生自身抗體，引起組織損傷。可引起紅斑狼瘡的藥物包括普魯卡因胺、肼屈嗪、青霉胺、米諾環素、地爾硫卓、異煙肼、奎尼丁、抗TNF-α抑制劑等。
· 感染：病原微生物（如巨細胞病毒、丙型肝炎病毒、EB病毒等）同藥物一樣，也是常見的引起免疫系統產生自身抗體的外來物質。