納米藥物晶體：化療／熱療聯合抗腫瘤治療新策略

　　10-羥基喜樹堿（10-HCPT）是一種近來頗受關注的廣譜抗癌藥，但是較差的水溶性卻給其臨床給藥帶來了極大的挑戰。針對這個問題，科研工作者開發了許多納米藥物遞送體系，包括聚合物納米顆粒、微乳液、脂質體及膠束等。這些藥物遞送體系確實能提高藥物在水中的溶解度，同時通過腫瘤組織的高通透性和滯留效應（Enhanced Permeability and Retention effect，EPR）效應可以增加藥物在腫瘤部位的聚集，而且通過進一步的功能化還可實現對腫瘤部位的主動靶向。但是這些藥物遞送體系也存在一些問題：（1）10-HCPT大多以分子形式裝載于納米材料中，因此普遍存在載藥率低的問題；（2）納米載體為了延長藥物循環時間，增強靶向性等需要進行化學修飾，使得制備過程復雜繁瑣，不利于放大；（3）納米載體多為無機或人工合成材料，因此在體內降解速度慢，有時存在一定程度的安全隱患。

　　近年來，將10-HCPT藥物轉化為納米藥物晶體的劑型策略受到了越來越多的關注。由于10-HCPT分子在納米晶體中占主導成分，因此納米晶體具有較高的載藥率（一般大于50%）。但是這些傳統10-HCPT納米藥物晶體仍存在一些問題：（1）制備納米藥物晶體多采用高壓均質及超聲等儀器，高能量在降低顆粒尺寸的同時還有可能對藥物分子造成破壞；（2）隨著晶體粒徑的減小，其比表面積增加，表面自由能增大，為了降低結構的表面自由能，晶體顆粒趨向于相互聚集，有堵塞血管的風險，因此需加入大量的乳化劑，這可能引發一些毒副作用；（3）由于納米晶體表面缺少活性基團，因此很難進行功能化修飾，導致它很難與其他療法進行聯合治療。

　　受到臨床上10-HCPT經過靜脈注射進入體內后容易與血清蛋白結合這一特性的啟發，中國科學院過程工程研究所生化工程國家重點實驗室馬光輝研究員團隊提出在10-HCPT的堿性體系中引入血清白蛋白，將其作為軟模板，在羧酸鹽形式10-HCPT向內酯環形式10-HCPT轉化的過程中調節10-HCPT晶體的緩慢生長，進而得到粒徑很小的10-HCPT納米晶體。以此為基礎，該課題組首先制備了平均粒徑約為200 nm的10-HCPT納米晶體，隨后利用納米晶體上的血清白蛋白與光敏劑吲哚菁綠之間的分子間作用力，在納米晶體表面吸附上吲哚菁綠；并在此基礎上，通過物理擠壓的方式，獲得了包覆腫瘤細胞膜且裝載吲哚菁綠的仿生10-HCPT納米晶體。實驗結果表明，所構建的仿生10-HCPT納米晶體借助表面包覆的腫瘤細胞膜，在體內的循環時間顯著延長，腫瘤的同源靶向能力明顯增強，并且在激光照射下，其中的吲哚菁綠能夠產生高熱效應，促進納米晶體中10-HCPT分子的快速釋放，進而在高熱效應和化療藥物的綜合作用下展現了理想的抗腫瘤及抗腫瘤轉移效果。

　　此項研究聯合化療和熱療用于抗腫瘤治療，為喜樹堿類藥物在腫瘤內高效發揮作用提供了新的策略，相關論文在線發表在Small(DOI:10.1002/smll.201805544)上，并被編輯推薦為封面文章。博士生張莉君為本文第一作者，魏煒研究員和馬光輝研究員為通訊作者。該工作得到了國家重點研發計劃項目、國家自然科學基金和中科院戰略先導科技專項的支持。