這是形成組蛋白各組分微不均一性的主要原因。修飾的方式有：
①乙酰化。有兩種：
一種是H1、H2A、H4組蛋白的氨基末端乙酰化,形成α-乙酰絲氨酸,組蛋白在細胞質內合成后輸入細胞核之前發生這一修飾。
另一種是在H2A、H2B、H3、H4的氨基末端區域的某些專一位置形成N6-乙酰賴氨酸。
②磷酸化。所有組蛋白的組分均能磷酸化,在細胞分裂期間,H1的1～3個絲氨酸可以磷酸化。而在有絲分裂時期,H1有3～6個絲氨酸或蘇氨酸發生磷酸化,其他四個核心組蛋白的磷酸化可以發生在氨基末端區域的絲氨酸殘基上。組蛋白的磷酸化可能會改變組蛋白與DNA的結合。
③甲基化。僅發現于H3的9和27位和H4的20位的賴氨酸,鴨紅細胞組蛋白H1和H5的組氨酸。
④ADP-核糖基化。組蛋白H1、H2A、H2B及H3和多聚ADP-核糖的共價結合,ADP-核糖基化被認為是在真核細胞內啟動復制過程的扳機。
⑤其他修飾：賴氨酸的丙酰化、丁酰化、琥珀酰化、巴豆酰化、丙二酸酰等。
H3·H4的乙酰化可打開一個開放的染色質結構,增加基因的表達。轉錄共同激活物如CBP?P300、PCAF實質上是體內的組蛋白乙酰基轉移酶(HAT）。相反,HDAC參與組成轉錄共同抑制復合物,已發現的兩個共同抑制復合物SIN3、Mi22NHRD（核小體重塑蛋白去乙酰基酶）都含有HDAC1、HDAC2。SIN3的組成為核心（HDAC1、HDAC2、RBAP46?RBAP48)SIN3A?SIN3B、SAP30?SAP18共同構成。
SIN3復合物通過組分SIN3A與序列特異性轉錄因子或共同抑制物包括mael2max,核激素受體N2COR?SMRT、甲基化CPG粘附蛋白（MECP2、MBD2）相互作用。Mi22NHRD由核心（HDAC1、HDAC2、RBAP46?RBAP48)Mi2、MTA1?MTA2、MBD3組成,其中MBD3含有MBD樣序列,與甲基化DNA有低親和力,分析發現MBD3與甲基化有關的氨基酸被置換,由此推測MBD3與MBD2相互作用而使Mi22NURD與甲基化DNA結合。由此看出,DNA甲基化和組蛋白去乙酰化協同作用共同參與轉錄阻遏。
此外,Mi22NURD還有染色質重塑活性,所以SIN3和Mi22NURD可能分別在長期和短期轉錄阻遏調節中起作用。
在哺乳動物基因組中,組蛋白則可以有很多修飾形式.一個核小體由兩個H2A,兩個H2B,兩個H3,兩個H4組成的八聚體和147bp纏繞在外面的DNA組成.組成核小體的組蛋白的核心部分狀態大致是均一的,游離在外的N-端則可以受到各種各樣的修飾,包括組蛋白末端的乙酰化,甲基化,磷酸化,泛素化等等。
組蛋白被甲基化的位點是賴氨酸和精氨酸.賴氨酸可以分別被一、二、三甲基化,精氨酸只能被一、二甲基化.在組蛋白H3上,共有5個賴氨酸位點可以被甲基化修飾。
一般來說,組蛋白H3K4的甲基化主要聚集在活躍轉錄的啟動子區域。組蛋白H3K9的甲基化同基因的轉錄抑制及異染色質有關。EZH2可以甲基化H3K27,導致相關基因的沉默,并且與X-Chromosomeinactivation相關。H3K36的甲基化同基因轉錄激活相關。