細胞分裂研究帶來癌癥新靶標

　　最近，結構生物學家在一項研究中表明，細胞分裂過程中一個明顯關鍵的步驟，取決于特定蛋白質之間的一種獨特的相互作用，包括一個與癌癥密切相關的蛋白質。現在他們希望，這種相互作用的新特性，將使其成為探索癌癥新療法的一個靶標。相關研究結果發表在8月30日的《eLife》雜志。

　　細胞分裂或有絲分裂，是高中生物學的主要課程，但科學家們仍然對其復雜運作有了新的發現。現在，研究人員發現，當復制的染色體開始退出有絲分裂，并離開它們的姐妹以形成新的細胞時——這個階段稱為后期，一種名為Ki-67的蛋白質把一個叫PP1的蛋白質帶進染色體。

　　本文第一作者、布朗大學分子藥理學、生理與生物技術助理教授Senthil Kumar說，有絲分裂對于生命是必不可少的，但在癌癥中它也是一個失控發生的過程。因此，這項新研究的作者對Ki-67特別感興趣，因為Ki-67在細胞有絲分裂的各個階段是高表達的。相關閱讀：PNAS：踩下癌細胞分裂的剎車；在毛細血管中觀察癌細胞的分裂。

　　Kumar說：“Ki-67是一種蛋白質，在腫瘤生物學中被廣泛應用于預后指標。人們用其作為一個標記來研究癌癥進展的程度。”因此，Kumar與Wolfgang Peti和Rebecca Page以及來自其他機構的同事一起，想了解在細胞分裂后期Ki-67與PP1究竟是如何相互作用的，并如何將其帶進染色體。他們發現，Ki-67與PP1非常緊密地結合——在這項研究中他們也以精確地加以呈現，另一種蛋白質——稱為RepoMan，表現得就像Ki-67。

　　了解在細胞分裂后期蛋白質和PP1是如何互動的，研究人員希望能發掘出一種方法，可能減少或減緩腫瘤中的細胞有絲分裂。

　　Page說，對Ki-67和RepoMan與PP1的相互作用進行精確的描述，是尤為重要的，因為PP1與體內數百個蛋白相互作用，它們調節著許多它們并不想妨礙的關鍵過程。相反，他們想知道，在有絲分裂中是否有什么特殊事情與他們確定的這兩種調節蛋白有關。

　　Page教授說：“PP1與200個不同的調控因子之間有這種相互作用，但這些調控因子中有許多重復使用一對結合位點。你顯然不能為這兩個位點開發一種抑制劑，因為那樣你會破壞一系列生物過程中的PP1功能。但是Senthil發現的非常奇妙的事情是，對于這兩個調節因子來說，這個相互作用是完全獨一無二的。”

　　Kumar和Page利用核磁共振和X射線晶體學，在單個原子的級別上解析了這些蛋白質及其相互作用。他和研究團隊發現，RepoMan和Ki-67以一種不尋常的方式與PP1結合，在特定位置在PP1表面上形成了“發夾”形狀。隨后，一個生物信息學數據庫確認，這種結合是獨一無二的。

　　此外，他們發現了一個新的結合區域，對于RepoMan和Ki-67是獨一無二的。Kumar說，這一新的區域可能是癌癥治療的一個潛在靶標。

　　這項研究的關鍵在于，在有絲分裂后期，這種結合甚至比其中一個蛋白質與PP1任何形式的結合都更為特異性。相反，他們發現，在后期，RepoMan和Ki-67與PP1的一個特定形式（稱為γ）相結合。他們發現，這種蛋白對PP1γ的選擇性，依靠位置20的PP1蛋白上的一個氨基酸。

　　這一研究小組，包括倫敦布魯內爾大學、比利時魯汶大學的研究人員，在活細胞成像研究中證實了這一點。他們還證實，Ki-67和RepoMan對PP1的γ形式的偏好，發生在有絲分裂的活細胞內。此外，他們表明，替代位置20上的單個氨基酸，會停止這一功能。

　　Page說，PP1-γ或兩個調節蛋白在癌癥中可能發揮了什么確切作用，目前還不清楚，但現在我們知道了它們是如何互動的，并且這種互動是獨一無二的。這給科學家打開了新的大門，來開發一種方法阻礙它，這樣，他們就可以看到，在癌癥中這樣做時會產生什么后果。

　　Page說：“現在我們有一種方法，用以剖析真正發生了什么，因為我們可以特異性地靶定這種相互作用。”