細胞溶質LPS感知及其調節和病理生理功能的最新研究進展

　　通過先天免疫系統監測細胞質室的病原體編碼的產物或病原體的活動，往往可以激活caspase的一個子集。在大多數情況下，細胞內的監視通路通過典型的炎癥復合體與caspase-1的激活結合。一組相關的caspase，即嚙齒動物中的caspase-11和人類中的caspase-4和caspase-5，監測細胞溶質中的細菌脂多糖（LPS）。通過細胞內LPS直接激活caspase-11，caspase-4和caspase-5引發稱為“pyroptosis”的溶解性細胞死亡，其發生在多種細胞類型中。通過成孔蛋白GSDMD執行pyroptosis，其由caspase-11，caspase-4或caspase-5介導的切割激活。在單核細胞中，GSDMD孔的形成可以誘導NLRP3炎性體的活化，從而使細胞因子IL-1β和IL-18成熟。響應細胞溶質LPS的Caspase-11介導的pyroptosis對抗菌防御和感染性休克至關重要。

　　2019年4月8號，北京生命科學研究做邵峰團隊等人在Nature immunology上發表了Innate immunity to intracellular LPS的綜述性文章。在這里，研究人員回顧了關于細胞溶質LPS感知及其調節和病理生理功能的最新研究進展。

　　由天然免疫細胞表達的生殖細胞編碼的模式識別受體(PRRs)可以識別微生物相關分子模式(MAMPs)或內源性危險相關分子模式(DAMP)。PRRs所識別的MAMP，包括LPS、脂蛋白、碳水化合物、鞭毛素和核酸，在微生物中高度保守和/或常見，這使得宿主能夠以有限數量的PRRs感知多種病原體。十多個類Toll受體被認為是細菌、病毒和寄生產物的PRRs。除了TLRs外，PRRs還包括CLRs、RLRs和ALRS，以及特征相對較差的NLRs。在這些PRRs中，TLRs和CLRs被結合在血漿或內小體膜上，而RLRs、ALRS和NLRs是胞漿性的，它們使天然免疫系統能夠同時監測細胞外間隙和細胞內間隙，從而獲得感染性藥物。

通過非典型炎癥體感知細胞溶質LPS

　　PRRs識別MAMPS和DAMP的下游的一個關鍵事件是編碼各種炎癥介質的基因的轉錄激活。TLRs和CLRs，以及某些細胞質PRRs(如RLRs)，刺激依賴轉錄因子NF-κB和干擾素調節因子(IRF)家族成員的基因轉錄。由ALR和NLR家族的許多細胞漿PRRs驅動的一種新的、同樣重要的反應是促炎細胞死亡，稱為“pyroptosis”。從形態學上看，“pyroptosis”的特征是細胞膜完整性喪失，細胞腫脹，質膜破裂，最終導致細胞溶解.“pyroptosis”具有高度的促炎作用，伴隨著IL-1β和IL-18等炎性細胞因子的釋放，同時還伴有IL-1α和HMGB 13等炎癥反應。

非典型炎癥體的負調節

　　同時，“pyroptosis”是指由某些細菌感染或毒素刺激引起的caspase-1介導的單核細胞死亡。caspase-1的激活目前已知是由一種細胞質多蛋白炎癥小體復合體介導的，其中NLR蛋白被認為是中心。在過去十多年的廣泛工作中，確定了NLR家族的幾個成員(包括NLRP 3、NAIPS和NLRP 1)、AIM 2和pyrin，它們在炎中起作用。這些細胞質PRRs識別多種微生物產物，包括細菌鞭毛素、III型分泌系統的成分和毒素，以及自身或外來雙鏈DNA，以及在特定情況下，細菌毒力活動，以組裝各種炎癥小體，直接或間接通過適配體ASC或NLRC4激活caspase-1。caspase-1誘導的蛋白水解活性是由多重化介導的自蛋白水解過程產生的，它與IL-1β和IL-18的成熟和“pyroptosis”有關。