細菌如何識別病毒入侵并激活免疫防御？本文揭曉答案

　　地球上沒有任何一種生物的生命是不受威脅——包括細菌。被稱為噬菌體的掠食性病毒是它們最可怕的敵人之一，它們滲透到細胞中進行復制并接管。細菌已經進化出了一系列對抗這些感染的策略，但它們是如何首先發現入侵者的一直是個謎。

　　現在，洛克菲勒大學細菌學實驗室的研究人員發現，細菌通過一種名為CBASS的防御反應來感知噬菌體，這種反應可以檢測病毒RNA，有朝一日，這一發現可能有助于對抗抗生素耐藥性的威脅。他們在《自然》雜志上發表了研究結果。

　　該實驗室的負責人Luciano Marraffini說:“多年來，CBASS是如何被噬菌體感染激活的，這在我們的領域一直是一個很大的未知數。到目前為止，還沒有人知道是什么觸發了細菌啟動CBASS免疫反應。”

跨越遙遠疆域的親緣關系

　　從真核生物(具有膜結合核的生物)，如哺乳動物、植物和真菌，到原核生物(沒有膜的生物)，如細菌和古細菌，一些核心的免疫功能在相距遙遠的生命領域是共享的。這些免疫反應一定是在生命出現的早期就進化出來的。

　　一個保守的特征是病毒的感知機制，它依賴于一種稱為環化酶的特殊酶。在動物中，它被稱為cGAS(環GMP-AMP合成酶)。在細菌中，類似 cGAS 的環化酶是 CBASS（基于環狀寡核苷酸的抗噬菌體信號系統）免疫反應的核心成分。兩者都是在過去十年才被發現的。

　　“CBASS環化酶被認為是cGAS的古老祖先，”共同第一作者、醫學博士Dalton Banh說。

　　但它們之間也有一些不同。在受感染的動物中，cGAS在細胞質中感知病毒DNA，細胞質是包圍細胞核的細胞中的凝膠狀液體;在未感染的生物體中，DNA被限制在細胞核內。它出現在其他地方表明出了問題。

　　然而，由于細菌沒有細胞核，它們必須采取另一種方法。如果CBASS僅僅對DNA的存在作出反應，就會導致猖獗的自身免疫，或者細菌攻擊自己，Banh說。

　　“這是一個難題，CBASS環化酶看起來很像cGAS，所以它們必須感知到什么。但究竟是什么呢?”

RNA探測器

　　為了找到答案，研究人員和他們在Sean Brady基因編碼小分子實驗室的合作伙伴們重點研究了裂殖葡萄球菌（Staphylococcus schleiferi）的CBASS系統，這是一種常見于狗、貓和其他動物口腔中的細菌，在極少數情況下會傳染到人類身上。

　　Marraffini是研究細菌防御系統(主要是CRISPR-Cas)的先驅，由于他的實驗室多年來在這項工作中使用了多種葡萄球菌菌株，因此該團隊手頭上有很多葡萄球菌噬菌體。Banh篩選了它們被CBASS抑制的能力。他瞄準了一組被防御系統發現的噬菌體。Banh說:“這讓我們假設，這些敏感的噬菌體在感染過程中產生了某種東西，引發了CBASS的激活。”

　　接下來，共同第一作者Cameron Roberts博士生仔細測試了細菌或病毒產生的各種分子，包括DNA, RNA和蛋白質。

　　實驗表明，只有噬菌體感染過程中產生的RNA才能引發免疫反應。“很明顯，病毒RNA是在感染過程中產生的，因此，CBASS不像cGAS那樣感知DNA錯誤定位，而是感知特定的RNA結構。這種特異性是驚人的。”

　　他們將新發現的發夾狀分子 cabRNA（讀作 "cab-R-N-A "或 "cabernet"）命名為 CBASS 激活噬菌體 RNA。這種分子與環化酶的表面結合，觸發一種叫做cGAMP的信使分子的產生，這種信使分子可以激活CBASS免疫反應。

　　“這是一個非常簡單而精妙的實驗，它給了我們關鍵的發現，”Marraffini說。

　　這與人類的類似系統的運作方式也有相似之處。在檢測到病毒DNA后，cGAS還觸發cGAMP的產生，cGAMP誘導免疫系統產生I型干擾素。這種抗病毒信號通路被稱為cGAS-STING。

未來的可能性

　　在未來的研究中，Roberts將繼續分析cabRNA的特性。“兩大問題是噬菌體如何以及為什么產生cabRNA——它的作用是什么? cabRNA如何與CBASS酶相互作用的細節也不清楚。因此，解決與cabRNA結合的酶的結構將是一項巨大的壯舉。”

　　不引發CBASS反應的噬菌體可能有一天會在對抗抗微生物細菌方面發揮作用。“現在，我們還不知道哪些噬菌體有cabRNA，哪些噬菌體沒有，”Marraffini說，“但如果我們能做到這一點，我們就有可能利用這些噬菌體來攻擊細菌，因為它們已經知道如何避開這種感應機制。”