氟尿嘧啶（Fluorouracil，Fu）是最常用的尿嘧啶抗代謝藥，在腫瘤內科治療中占有重要地位。然而因藥物抗性，極大限制了其治療結直腸癌的療效。2019年3月發表于國際期刊《Nature
Communications》的一篇文章介紹了，結直腸癌對FU藥物敏感性的關鍵，主要完成單位為陸軍軍醫大學第一附屬醫院（重慶西南醫院）腫瘤科，主要作者包括李建軍教授和梁后杰教授等人。
根據美國結直腸癌流行病統計，近20年美國的發病率和死亡率持續下降，而據中國國家癌癥中心公布的數據，我國結直腸癌發病率和死亡率卻在不斷攀升。20世紀90年代初以來，單獨或聯合使用一種類似尿嘧啶的藥物氟尿嘧啶（Fu）一直是治療結直腸癌患者的主要化療方案。雖然臨床上被廣泛使用，但其耐藥性嚴重限制了療效。因此，迫切需要新的抵抗耐藥性的策略，而了解癌細胞對Fu產生耐藥性的機制是預防或克服耐藥性的重要步驟。
巨自噬（macroautophagy）是一種細胞分解代謝過程，自噬有潛力為附近所有代謝途徑供能，為細胞提供巨大的代謝可塑性。在化療、放療和靶向藥物的挑戰下，自噬能提高細胞生存率和治療抗性。代謝重編程和代謝酶的異常活躍被認為是惡性腫瘤的特征之一。陸軍軍醫大學重慶西南醫院腫瘤科致力于腫瘤化療抵抗研究，他們此前發現，脂代謝相關基因ABHD5在結直腸癌中起著重要的腫瘤抑制作用。
人類結直腸癌患者的ABHD5表達顯著降低，2016年他們在《Autophagy》發文證明ABHD5通過調節自噬在維持染色體穩定性和保護基因組完整性方面發揮著關鍵作用。這些發現促使研究人員探索ABHD5在調控結直腸癌化療反應中的潛在作用。
本文報告，盡管ABHD5在結直腸癌的發展中起著腫瘤抑制作用，但它通過促進RNASET2介導的自噬尿嘧啶生產，意外地虛弱了結直腸癌細胞對FU的敏感性。該研究提示了ABHD5狀態對基于FU輔助化療預后的重要見解。
文中他們采用Cyagen Biosciences Inc（賽業生物）提供的人結直腸癌細胞系（SW480等）首先測試了敲除ABHD5后注射入小鼠腹腔與對照組異種移植的區別。令人驚奇的是，來自ABHD5敲除的SW480細胞的異種移植物對FU的敏感性顯著增加，表現出了明顯的細胞凋亡（圖1）。
非常有趣，源于DNA錯配修復缺陷（dMMR）的結直腸癌細胞HCT116控制ABHD5變量后，其對FU的敏感性影響相對較小。當把研究對象換為腫瘤特異性患者源性異種移植（PDX）模型后，MMR表達正常（pMMR）但ABHD5表達水平低（pMMR/ABHD5low）的PDX小鼠明顯受益于FU治療，相比之下，pMMR/ABHD5high小鼠表現出對FU的抗性，沒有從藥物治療中獲益。
ABHD5high結直腸癌無法從基于FU的化療中受益
據報道，dMMR缺陷的結直腸癌預后有所改善，但是對基于FU的化療反應較差。約80%的pMMR患者常規接受基于FU的輔助化療，即使在相似的疾病階段，患者對化療的反應也不一致，這帶來了一定的治療不確定性。
ABHD5是否可以作為預測pMMR結直腸癌患者能否從基于FU的輔助化療中獲益的證據呢？
研究人員將NCBI-GEO數據庫中361名pMMR結直腸癌患者分為ABHD5表達高（ABHD5high）和表達低（ABHD5low）亞組，并評估了ABHD5高低與預后以及基于FU輔助化療的關系。總的來說，ABHD5high亞組的預后優于ABHD5low亞組，引人注意的是，與只接受手術治療的患者相比，接受FU輔助化療的患者中，ABHD5low亞組從輔助化療中受益匪淺，無病生存期明顯更長，而ABHD5high亞組就相對沒有這么幸運了，但是仍然比只接受手術單一治療的無病生存期長（圖2）。
