該病病因復雜，一般認為與感染、藥物、雌激素以及其他疾病有關。
1、鏈球菌感染
某些患者可發生在上呼吸道感染、咽峽炎和急性扁桃體炎之后。
2、結核菌感染
越來越多的證據說明該病與結核感染有密切關系。國內統計同時合并結核菌感染，或有陳舊性結核病灶，或結素試驗陽性者，占60%以上，認為該病是機體對結核菌或其毒素的過敏現象。
3、藥物
某些藥物尤其是溴劑、磺胺藥以及口服避孕藥，是該病最常見的致病原因。
4、遲發性變態反應
該病是一種由許多原因引起的皮膚變態反應，真正的發病機制還不清楚。有人認為該病是一種血管對微生物或其他抗原的遲發性變態反應。
5、其他疾病
其他如自身免疫病、潰瘍性結腸炎、結節病等均可伴有結節性紅斑。此外，急性、慢性白血病，也可伴發該病。