縮氨基硫脲類抗腫瘤化合物研究取得進展

　　縮氨基硫脲類化合物因其具有廣泛的生物活性，如抗病毒、抗細菌、抗真菌、抗腫瘤活性而引起醫藥工作者的重視。

　　 中科院上海藥物研究所柳紅研究員課題組與蒙凌華研究員合作，設計并合成了一系列結構新穎的稠環類氨基硫脲衍生物，并對該系列化合物的抗腫瘤活性和作用機制進行了深入研究。多個化合物能夠顯著抑制HL-60、SGC-7901、Hela和HT-29人腫瘤細胞的增殖，其中化合物TSC24活性最強。TSC24對22種不同細胞株增殖抑制的IC50值處于2 nM到830 nM之間，其中對Rh30細胞增殖抑制的IC50值為2 nM。此外，TSC24對人癌裸小鼠移植瘤的生長也表現出顯著的抑制活性。

　　據報道，縮氨基硫脲類化合物具有鐵螯合作用，從而阻斷含鐵的核苷酸還原酶，使DNA合成受阻。研究表明化合物TSC24具有明顯的鐵螯合作用，但增加鐵離子僅能部分抵消TSC24的藥效，因此推測其還具有其他抗腫瘤機理。通過COMPARE分析提示DNA拓撲異構酶II（TopoII）可能是縮氨基硫脲類化合物作用靶點。進一步的研究發現TSC24是一個Topo IIα催化抑制劑，并能夠抑制Topo II毒劑VP16誘導的DNA雙螺旋斷裂。 TSA24通過與 ATP競爭性地結合與人Tope IIα ATP酶域結合，抑制TopoII催化的ATP水解，從而阻斷Topo II催化循環。此項研究結果對開發新一代硫脲類抗腫瘤化合物和Topo II抑制劑有一定借鑒和指導意義。

　　該研究項目得到了國家自然科學基金委及863項目的資助。相關成果發表于最新一期的美國《藥物化學雜志》（Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53: 3048-3064）。