該病基本病因是冠狀動脈動力性和（或）阻力性因素引起的冠狀動脈狹窄或閉塞性病變。心臟不同于人體內其他器官，它在基礎狀態下氧的攝取率大約已占冠狀動脈血流輸送量的75%，當心肌耗氧量增加時就只能通過增加冠狀動脈血流來滿足氧耗需求，當各種原因導致冠狀動脈管腔出現長期的嚴重狹窄引起局部血流明顯減少時就會引起心肌缺血。能引起心肌缺血的病因有以下幾個方面：
1.冠狀動脈粥樣硬化
是心肌缺血的常見病因。動脈粥樣硬化為動脈壁的細胞、細胞外基質、血液成分、局部血流動力學環境及遺傳諸因素間一系列復雜作用的結果。流行病學研究表明冠狀動脈粥樣硬化的發病受多種因素共同作用的影響，其中血壓升高、高血糖、高膽固醇血癥、纖維蛋白原升高以及吸煙等都是導致動脈粥樣硬化的主要危險因素。高熱量飲食、肥胖或超重、缺乏體力活動、A型性格以及冠心病的家族史也是易患冠心病的危險因素。
ICM患者，尤其是充血型缺血性心肌病，往往有多支冠狀動脈發生顯著性粥樣硬化性狹窄。正是由于多支冠狀動脈嚴重狹窄引起較大范圍心肌發生長期灌注不足，缺血心肌變性、壞死，心肌纖維化，心室壁被大片瘢痕組織代替，心室肥厚、擴大心肌收縮力減退和心室順應性下降，導致心功能不全。
2.血栓形成
近年來的研究肯定了冠狀動脈急性血栓堵塞是導致急性冠脈綜合征的主要原因，在動脈粥樣硬化斑塊的基礎上，血栓急性形成，血栓局部的斑塊約3/4有破潰及（或）出血。部分患者血栓可溶解再通，也有少數患者發生血栓機化，造成血管腔持續性的狹窄或閉塞。在急性期恢復后的幸存者中，大多數患者會遺留廣泛室壁運動減弱或消失，心室腔明顯擴大。
3.血管炎
多種風濕性疾病可以累積冠狀動脈發生冠狀動脈炎，經反復炎性活動、修復機化可引起冠狀動脈管腔狹窄，導致心肌缺血。如系統性紅斑狼瘡類風濕性關節炎、結節性多動脈炎、病毒性冠狀動脈炎等。結節性多動脈炎也稱為結節性動脈周圍炎，是主要累積中、小動脈的一種壞死性血管炎，病變可呈節段性，好發于動脈分叉處，向下延伸致小動脈，易形成小動脈瘤。約60%的結節性多動脈炎的患者可發生冠狀動脈炎，引起心肌缺血，可誘發心絞痛或心肌梗死，甚至引起缺血性心肌病。
4.其他
能引起慢性心肌缺血的因素還有冠狀動脈微血管病變（X綜合征）以及冠狀動脈結構異常，比如心肌橋。人的冠狀動脈主干及其大的分支，主要行走在心包臟層下脂肪組織內或心包臟層的深面。有時它們被淺層心肌所掩蓋在心肌內行走一段距離后，又淺出到心肌表面，這段被心肌掩蓋的動脈段叫壁冠狀動脈，而掩蓋冠狀動脈的這部分心肌叫心肌橋。當心肌橋收縮時壓迫其包圍的冠狀動脈。可以導致冠狀動脈嚴重狹窄，影響局部心肌供血，造成心肌缺血。
另外冠狀動脈在體液和神經因素作用下，血管平滑肌反應性異常增強，會出現血管痙攣，尤其是在有動脈粥樣硬化時，病變廣泛的血管常常表現為舒張反應遲緩，可造成血管舒縮功能失調，導致心肌缺血加重研究發現有很多因素參與了血管平滑肌痙攣收縮的調節，例如腎上腺素α受體激動，局部血小板聚集和釋放血栓素A2（TXA2）以及高膽固醇血癥或局部粥樣硬化病變均可使血管反應性異常。