罕見心臟病新療法！輝瑞Vyndaqel在歐盟獲得推薦批準

　　制藥巨頭輝瑞（Pfizer）近日宣布，歐洲藥品管理局（EMA）人用醫藥產品委員會（CHMP）已發布積極審查意見，推薦批準Vyndaqel（tafamidis），該藥是一種每日一次的61mg口服膠囊，用于治療野生型或遺傳型轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌病（ATTR-CM）成人患者。現在，CHMP的意見將遞交至歐盟委員會（EC）審查，后者預計在未來幾個月內做出最終審查決定。

　　ATTR-CM是一種罕見的危及生命的疾病，其特征是在心臟中積聚一種稱為淀粉樣蛋白的錯誤折疊蛋白，其定義為限制性心肌病和進行性心力衰竭。平均而言，患者在確診后只能存活2-3.5年。如果獲批，Vyndaqel將成為歐盟首個針對ATTR-CM的治療藥物。

　　2011年，歐盟批準了一種不同類型的Vyndaqel（tafamidis meglomene）20mg膠囊，用于治療1期癥狀性多發性神經病（ATTR-PN）成人患者的甲狀腺素淀粉樣變性，以延緩周圍神經功能損害。對于ATTR-CM，tafamidis 61mg膠囊相當于80mg的tafamidis meglomene劑量（4片20mg膠囊），是為了方便患者而開發的一種膠囊，以便每日服用一粒。這2款藥物具有相同的活性成分tafamidis，但由于推薦劑量不同，不可相互替代。

　　在美國，Vyndaqel（tafamidis meglumine）和Vyndamax（tafamidis）于今年5月初獲得FDA批準，成為首個也是唯一一個治療ATTR-CM的藥物。2款藥物是首創的（first-in-class）轉甲狀腺素蛋白（transthyretin）穩定劑tafamidis的兩種口服制劑。

　　輝瑞全球產品開發罕見病高級副總裁兼首席開發官Brenda Cooperstone醫學博士表示：“CHMP對Vyndaqel治療ATTR-CM的積極評價反映了我們對改善患有這種罕見致命疾病患者預后的堅定承諾。在ATTR-ACT中，Vyndaqel降低了野生型或遺傳型疾病患者的死亡率和心血管相關住院頻率。如果獲得批準，Vyndaqel對于患者來說將代表著一個真正的突破。”

　　淀粉樣變聯盟（Amyloidosis Alliance）主席Jean-Christophe Fidalgo表示：“對于ATTR-CM患者而言，目前還沒有有效的藥物治療方法。淀粉樣變聯盟贊同CHMP的意見，我們希望EC能迅速批準Vyndaqel用于ATTR-CM，以便患者能及時獲得這種藥物。”

　　Vyndaqel在歐盟治療適應癥擴展申請，基于關鍵性III期臨床研究ATTR-ACT的數據，這是調查一種ATTR-CM藥理學療法方面第一個也是唯一一個成功完成的全球性、雙盲、隨機、安慰劑對照臨床試驗。該研究共入組了441例患者，包括變異型或遺傳型ATTR-CM患者，以及野生型ATTR-CM患者（指不是遺傳的，而是可能隨年齡增長而發生的）。

　　主要分析結果顯示，在30個月治療期間：（1）與安慰劑相比，Vyndaqel（tafamidis meglomene）顯著降低了野生型和遺傳型ATTR-CM患者的全因死亡和心血管相關住院率（p=0.0006）。（2）與安慰劑組相比，Vyndaqel將全因死亡率和全因住院率分別降低30%（p=0.026）和32%（p＜0.0001）。（3）與安慰劑相比，Vyndaqel降低了所有亞組（野生型，遺傳型，NYHA-I、-II、-III功能分級）的全因死亡風險：野生型亞組（HR=0.71，95%CI:0.474-1.052）和遺傳型亞組（HR=0.69，95%CI:0.408-1.167）中死亡風險分別降低29%和31%。（4）橫跨野生型和遺傳型亞組，與安慰劑相比，Vyndaqel使6分鐘步行試驗（6MWT）評價的患者活動能力和堪薩斯城心肌病問卷（KCCQ）評價的患者生活質量各個方面的降低表現出一致的減少。（5）研究中，Vyndaqel的耐受性良好，并與安慰劑具有可比的安全性。

　　該申請也基于來自游離酸類型的tafamidis 61mg的一項評估。ATTR-ACT的主要結果已在德國慕尼黑舉行的2018年 ESC大會上公布，并于2018年8月在線發表于《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）。

　　ATTR淀粉樣變性是一種罕見的進行性疾病，其特征是由錯誤折疊的轉甲狀腺素蛋白組成的淀粉樣沉積在人體器官和組織中的異常堆積。淀粉樣變性可影響身體的許多器官和組織，包括外周神經系統，以及心臟、腎臟、胃腸道和眼睛等器官。ATTR-CM和ATTR-PN是該病的兩種表現。

　　ATTR-CM是一種罕見的、致命的、嚴重診斷不足的疾病，與漸進性心力衰竭相關。ATTR-CM是由名為轉甲狀腺素蛋白（TTR）的轉運蛋白不穩定而引起的，該轉運蛋白由4個相同的亞單元（四聚體）組成。在ATTR-CM中，不穩定的四聚體解離時發生心力衰竭，導致錯誤折疊的蛋白質聚集成淀粉樣纖維并主要沉積在心臟中。

　　tafamidis是一種口服小分子藥物，可穩定TTR。在美國和歐盟，tafamidis于2011年被授予治療ATTR-CM的孤兒藥資格。在2017年，FDA還授予了tafamidis快速通道地位；2018年3月，日本衛生勞動福利部（MHLW）授予tafamidis SAKIGAKE資格；2018年5月，FDA授予了tafamidis突破性藥物資格。