美麗的烏賊奇妙的共生科學家開創微生物組研究

　　 盡管水族箱看上去空空如也，但里面其實有一些東西。一雙眼睛從底砂中伸出來，它們的主人被輕而易舉地撈進一個玻璃碗中。起初，這個生物看起來像一顆榛果松露，小小的、圓圓的，身上布滿了小斑點。但輕輕一抖，這些沙粒斑點便脫落下來，一只約拇指大小的雌性夏威夷短尾烏賊便出現了。

　　碗里沒有其他動物，但這只烏賊并不孤獨。它身體的下面含有一個兩腔的發光器官，里面充滿了被稱為費氏弧菌的發光細菌。在野外，這些細菌發出的光亮被認為可與夜空傾瀉而下的月光媲美。它能消除烏賊的影子，從而幫助其在捕食對象面前“隱形”。于是，從下面看，烏賊是不可見的。而從上面看，它們又很迷人。“它們太美麗了。”在美國威斯康星大學麥迪遜分校動物學家Margaret McFall-Ngai看來，這些烏賊是絕佳的實驗室動物。

　　為微生物組研究打下基礎

　　幾乎沒有什么事情能比短尾烏賊和費氏弧菌之間的合作關系更讓McFall-Ngai激動萬分。當然，這是在作了超過26年的研究之后才收獲的成果。在此期間，McFall-Ngai發現這種共生關系的親密程度超出之前任何人的想象。在與宿主建立完全忠誠的關系上，費氏弧菌要遠勝過其他微生物。它同烏賊的免疫系統相互作用，調節其生物鐘，并通過改變烏賊的身體影響其早期發育。

　　其中一些發現幫助McFall-Ngai開創了自己的研究領域。當McFall-Ngai在1978年開始自己的學術生涯時，微生物學家幾乎完全將注意力放在病原體和疾病上面。但在過去的10年間，基因測序技術的發展使得科學家辨別出生活在人和其他動物體內的上萬億種微生物，并且發現了這些微生物如何促進宿主的發育、消化甚至是行為。對于這些被統稱為微生物組的研究，是當下生物學最熱門的領域之一，而由McFall-Ngai作出的一些發現為其打下了基礎。“在大家關注動物—微生物互相作用之前，她便在該領域開展了開創性的研究，使得微生物組成為一個很有吸引力的話題。”加州理工學院地球生物學家Dianne Newman表示。

　　不過，微生物組研究的興起可謂喜憂參半。注意力和資金主要被放在那些測序大批微生物尤其是人體內微生物以及探尋它們如何影響健康的項目上。當資金支持日益緊縮時，烏賊和其發光搭檔便黯然失色了。不過，即使是最杰出的微生物組研究人員也表示，他們會抽出時間研究McFall-Ngai提出的烏賊—細菌共生關系，因為理解這種簡單的關系有助于弄清楚就其本質而言更難以研究的復雜微生物群落。“我認為充分利用這種體系所展現的經驗教訓非常重要。”人類微生物組研究領軍人物之一、來自華盛頓大學的Jeff Gordon說，它們的重要性從未減少。

　　研究烏賊或許代表了那條少有人走的路，但McFall-Ngai總是被這樣的道路所吸引。“當我第一次遇到她時，我們都在洛杉磯，并且經常開車出去。”McFall-Ngai的搭檔Ned Ruby回憶說，“如果她開車從A地到B地，即使已經有一條明顯的路，她也會把所有的路徑試個遍。大多數路線都要遠一些。我會說：‘我們為什么要這么做？’她便回答：‘你永遠不知道高速公路何時會被關閉。我想四處探尋一下，再選擇路線。’這也是她作研究的方式。她不會駛入主要道路然后坐等被堵住。相反，她會選擇小路。”

　　踏上尋求共生關系之路

　　McFall-Ngai在研究生階段開始了她的科研道路。當時，她癡迷于生物體發光現象，并著手研究攜帶一種發光細菌的魚類。她想知道這種合作關系是如何開始的，但遭遇了挫折，因為在實驗室里很難養活這種魚。后來，一位同事問她：“嘿，你聽說過烏賊嗎？”一些胚胎學家在研究這種游弋于夏威夷附近淺海礁石平臺并在晚上出來覓食的生物。但沒有人注意到烏賊與其體內細菌的關系，直到1988年McFall-Ngai飛到夏威夷一探究竟。

　　不過，她首先需要一位了解細菌的合作者。“我想我是她接觸的第3位并且是第一個答應她的微生物學家。”Ruby說。兩人在洛杉磯上課時相遇。當McFall-Ngai開始研究烏賊時，兩人成為專業上的合作伙伴。

　　他們知道在烏賊孵化出來的幾個小時內費氏弧菌便會寄居上去。但這種細菌是如何進入烏賊發光器官的呢？為何它是唯一一種能這么做的細菌？為解決這些問題，McFall-Ngai仔細解剖了烏賊的光學器官，Ruby則在細菌中裝入熒光蛋白來追蹤其運動軌跡。

　　關于共生關系的一些細節仍有待探尋。不過兩人已經發現，共生關系開始于新生烏賊的身體下面。此時，布滿黏液的纖毛產生一股可將細菌吸引過來的“洪流”。2013年，McFall-Ngai之前的博士后Natacha Kremer發現，當費氏弧菌首次接觸烏賊時，它會改變很多烏賊基因的表達。

　　其中一些基因能產生混合在一起的抗菌物質，從而創造一種不適合大多數微生物生存的環境，唯獨費氏弧菌不會受到傷害。其他基因則釋放一種酶，能分解烏賊黏液以產生吸引更多細菌的物質——二糖。引起這些變化只需要5個費氏弧菌細胞即可，因此這種微生物很快便占領了烏賊的纖毛區。

　　2004年，McFall-Ngai團隊發現，該細菌攜帶的兩種分子——肽聚糖和脂多糖引發了這些變化。這很讓人吃驚。當時，這些化學物質被描述為同病原體相關的分子模式（PAMPs），它們會就迅速發展的感染向動物免疫系統發出警報。McFall-Ngai將PAMPs中的“病原體”首字母P替換為“微生物”的首字母M，并將其重新命名為MAMPs。她認為，這些分子能引發使人衰弱的炎癥，但也能開啟一段友好關系：沒有它們，烏賊的發光器官永遠不會達到成熟狀態。

　　對McFall-Ngai來說，這些成果揭示了生物學中一個更廣泛的主題：動物的成長并非只受到基因組中編碼“藍圖”的影響，寄居其體內的微生物同樣也會產生影響。

　　自達爾文以來生物學最重要的一次革命

　　McFall-Ngai既有女政治家的自信，也有科學家的朝氣。朋友們都形容她是女王。她對動物—微生物相互作用的重要性是如此的深信不疑，以至于她的講話看上去像是福音傳道。“現在我們知道微生物構成了生物圈巨大的多樣性，而且動物生物學是通過和微生物相互作用形成的。”McFall-Ngai說，在她看來，這是自達爾文以來生物學最重要的一次革命。

　　McFall-Ngai將上述觀點廣為傳播。2005年，當美國微生物學會被傳染病領域的研究人員占據時，她勸說該學會舉辦了首期關于有益微生物的會議，而該會議在今天仍受到歡迎。她參加了由總統奧巴馬召集的一個國家科學院委員會，勾勒21世紀美國生物學將何去何從。2012年，她幫助創立了一門課程，教本科生將微生物作為每個主題的起點研究生物學原理。她還經常利用假期時間從麥迪遜飛到帕薩迪納市教授這門課程。

　　McFall-Ngai說，她和自己的弟子只是剛剛開始。在一個項目中，她正研究一個預言每個微生物組都在被欺騙困擾的進化理論。該理論認為，微生物從其宿主身上獲取利益，但不會提供任何回報。的確，一些并不發光的費氏弧菌株有時也寄居在烏賊體內。McFall-Ngai團隊發現，烏賊能利用光學器官中的光敏蛋白質在上百萬個異常光亮的細菌中探測出少數不發光細菌，并將其驅逐出去。

　　同時，該團隊發現，烏賊同費氏弧菌的關系在一天之中會有所變化，從而控制后者只在夜晚產生光亮。2013年，McFall-Ngai以前的學生Elizabeth Heath-Heckman證實，費氏弧菌反過來會通過一個制造隱光敏素的基因影響烏賊的日常節奏。隱光敏素是一類影響很多動物生物周期節律的蛋白質，通常被環境中的光亮激活，但Heath-Heckman發現，烏賊的一個隱光敏素基因只對費氏弧菌發出的藍色光亮有所反應，從而提高該類蛋白質的產量。

　　基于該研究，McFall-Ngai團隊預測，人和寄居體內的微生物之間的相互作用從早到晚也可能發生變化。很快，證據便指向了這一點。去年，以色列的一個小組發現，人體腸道中很大一部分微生物的豐度在24小時的周期內會有升有降。例如，經常倒時差會因為打亂這些節奏而導致體重增加。

　　“有一件事情我們經常灌輸給那些來實驗室參觀的人：沒人真的對烏賊上心，他們關心的是烏賊所能幫助回答的那些重要問題。”Ruby表示。為解決更多這樣的問題，McFall-Ngai和Ruby將在幾個月后重回夏威夷。在那里，McFall-Ngai將領導夏威夷大學太平洋生物科學研究中心。這是一份夢想中的工作，也讓McFall-Ngai有機會更多地沉湎于自己喜歡的消遣活動——滑板和人體沖浪，還有在月光照耀的夜晚觀察烏賊。