美國化學會C&EN評選出2015年頂級化學成果

　　新年將至，又到了年終盤點的時候。美國化學會（ACS）旗下的C&EN網站也端出了一席年終大餐：2015年化學領域最受矚目的研究成果。其實，在過去的這一年中一直關注X-MOL的讀者朋友也許會發現，其中絕大多數成果已經在X-MOL平臺報道過了。不過，我們覺得，在這節日的氣氛中，讓這一年中的亮點研究成果以及它們背后的頂尖化學家們再集中亮相紅毯一次，是再合適不過的了。下面就讓我們看看這些上榜成果吧！

　　（1）可注射的柔性電子電路

　　生物電子學：科學家將網狀電極成功注射進入小鼠大腦

　　將電子電路植入大腦中以測量其電信號或傳遞激發脈沖聽起來很危險。但今年哈佛大學的研究人員開發出一種有潛力的微創方法來安全地用注射方法在腦組織中植入電子電路。美國食品和藥物管理局（FDA）已經批準了在大腦植入醫療儀器來產生電脈沖，以治療帕金森氏癥和其他神經性疾病。但這些設備的一個問題是，它們不像腦組織那樣具有柔性。因此，當腦組織在顱骨中推擠時，這些植入的儀器就會與腦組織發生摩擦，從而引發有害的免疫反應，并導致在該裝置的電極周圍產生疤痕。隨著時間的推移，這種疤痕組織減少了植入物的有效性。今年六月，哈佛大學的Charles M. Lieber和他的同事報告了一種厘米尺度的網狀電極，使這種儀器的柔性比之前報道的提高了100萬倍（Nat. Nanotechnol., 2015, DOI: 10.1038/nnano.2015.115）。這種網狀電極有0.8微米厚，由金線被基于環氧樹脂的生物相容的高分子聚合物包裹而成。研究人員很容易地將這種物質吸入注射器中，并將它們注入老鼠大腦里。該研究小組在注射后至少一個月后都未觀察到小鼠發生免疫反應的跡象。在八月，Lieber和同事又報道了一種可控制的注射方法，可以允許這種柔性網狀電極在腦組織中展開，而且他們還公開了一種方法以利用可打印的導電墨水在腦外連接這些網狀電極，以監測和控制腦內的電子設備（Nano Lett., 2015, DOI: 10.1021/acs.nanolett.5b02987）。

　　（2）敏感試劑的特別包裝

　　有機化學：石蠟膠囊封裝對空氣和濕氣敏感的試劑，使合成簡單方便

　　對于那些不得不經常在手套箱中使用各種敏感試劑的化學家來說，今年可能是個幸運年。麻省理工學院的Stephen L. Buchwald領導的研究小組報告了一個簡單的方法，利用具有防護性能的石蠟膠囊來包裝預先測量好劑量的對空氣和濕氣敏感的化學品（Nature, 2015, DOI: 10.1038/nature14654）。當這些膠囊充滿化學品后，可以存儲在手套箱外，需要時放入反應容器即可。當其置于反應混合物中并被加熱后，融化的膠囊就會釋放出其中的化學品。惰性的石蠟不會干擾反應，并且可以通過過濾或色譜法處理除去。開發出這個方法的博士后研究員Aaron C. Sather說，創建這種膠囊很容易：用一個簡單的玻璃攪拌棒的一端插入熔化的石蠟中蘸幾次就可以制造一個一端密封的空心管。當蠟膠囊冷卻后，它就可以從玻璃棒上取下來，在其中放入試劑，再用加熱的金屬刮刀將另一端蠟管密封。MIT的研究小組發現，該膠囊可以在某些情況下在工作臺上放置一年多，甚至能一整夜泡在水里而不會失去其效力。雖然還沒有公司銷售這種膠囊，Buchwald希望看到它們的商業化。

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　　（3）給酵母“編程”，實現阿片類藥物的全合成

　　生物技術：研究人員實現從葡萄糖到嗎啡的完整生物合成路徑

　　對于那些改造酵母來制造嗎啡和相關的生物堿的研究人員來說，這一年也是具有里程碑意義的一年，連接先前已知的幾條生物合成途徑所需的酶終于確定。首先，康考迪亞大學Vincent J. J. Martin和加州大學伯克利分校John E. Dueber領導的團隊報告了這個生物合成途徑的前后兩部分。Martin的團隊設計的酵母可以從該途徑的一個中間產物(R)-reticuline生產嗎啡的直接前體可待因（PLOS One, 2015, DOI: 10.1371/journal.pone.0124459）。然后Martin和Dueber的團隊合作，繼續改造酵母，使之通過一個多步驟過程將葡萄糖轉化為(R)-reticuline的前體(S)-reticuline（Nat. Chem. Biol., 2015, DOI: 10.1038/nchembio.1816）。為實現這一轉換，他們需要找到能夠有效將酪氨酸轉換為L-DOPA以完成從葡萄糖轉化為(S)-reticuline的酶。然后就只剩下從(S)-reticuline轉化為(R)-reticuline這一唯一未實現步驟了。今年晚些時候多個研究小組報道他們完成了這最后一關。約克大學的Ian A. Graham和他的同事確定了罌粟用以轉化(S)-reticuline為(R)-reticuline的酶。這個酶具有兩個模塊：一個是細胞色素P450使(S)-reticuline 氧化為1,2-dehydroreticuline，另一個是氧化還原酶，完成這一步轉換到(R)-reticuline（Science, 2015, DOI: 10.1126/science.aab1852）。今年八月，斯坦福大學的Christina D. Smolke和她的同事報道了阿片類藥物在酵母內的完整的生物合成過程，包括獨立地找到一個轉換(S)-reticuline為(R)-reticuline的融合蛋白（Science, 2015, DOI: 10.1126/science.aac9373）。Smolke團隊利用了來自植物、哺乳動物、細菌和酵母的超過20種酶組成了整個通路。這個完整合成阿片類藥物的途徑的建成，使人們對潛在的“家釀”此類藥物的擔憂，并導致一些政策專家呼吁加強監督和保障措施。但是生物工程師指出，要達到用酵母有效的生產鴉片，還有許多工作要做。

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　　（4）能定制合成分子的神奇機器

　　自動化合成：設備利用模塊化的部件創建所需的化合物、藥品和材料

　　今年出現了一種新型的自動合成儀，一按下按鈕，就可以合成范圍廣泛的藥物、分子探針和分子電子元件。伊利諾伊大學厄本那-香檳分校的Martin D. Burke（相關閱讀：擁有醫學博士頭銜的有機合成大牛）和同事發明的這種奇特的機器采用通用的化學反應來將模塊化的分子組件裝配成所需的目標有機分子（Science, 2015, DOI: 10.1126/science.aaa5414）。一個Burke共同創辦的公司Revolution Medicines已經進一步改進了技術，并利用它來進行藥物發現。“合成和純化小型有機分子仍難以實現自動化，”名古屋大學的伊丹健一郎評價說。“幾乎所有的合成化學家，包括我自己，一直夢想著要實現這一點，因為它會提供顯著的機會來快速識別功能小分子。”Burke的合成機器使用的是其研究小組開發出的含有甲基亞氨基二乙酸保護的硼酸（MIDA ）的有機砌塊，被稱為MIDA硼酸化合物。目前有超過100種MIDA硼酸化合物可以在市場上買到。通過迭代的幾輪鈴木-宮浦交叉偶聯反應，即鈀催化的C-C鍵形成反應，該團隊可以將一個硼酸化保護的MIDA模塊添加到另一個模塊上以裝配目標分子。在每一步中，中間化合物通過固定在硅膠上得以純化，洗去過量的試劑和副產物，并為下一個合成步驟釋放該中間體。該研究小組已使用這個系統合成出很多種化合物，包括復雜的大環和多環的天然產物。該平臺的持續發展“將推動它支持直接化學品多樣化的能力，從而產生高度復雜的化合物用于藥物發現，”Burke說。

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　　（5）大放異彩的鎳催化劑

　　有機合成：研究進展繼續尋找貴金屬催化劑的替代者

　　過渡金屬催化的反應在有機合成中非常成功，特別是用于交叉偶聯構造碳-碳和碳-雜原子鍵。鈀催化劑已經普遍應用在這些反應中，但化學家們更有興趣將催化劑換成儲量更豐富、成本較低的金屬，如鐵，鎳和其它周期表第一行金屬。在2015年，鎳繼續在這個角色上熠熠生輝——化學家們利用它來催化更廣泛范圍的反應。比如，Dalhousie大學的Mark Stradiotto和同事報道了第一例鎳催化的氨的芳基化反應合成胺。研究人員使用空氣中穩定的Ni(cyclooctadiene)2或NiCl2(dimethoxyethane)與被稱為JosiPhos的二茂鐵基膦配體以將取代的芳基和雜芳基溴化物、氯化物和甲苯磺酸酯與氨連接起來合成出多種芳基胺和雜芳基胺（Angew. Chem. Int. Ed., 2015, DOI: 10.1002/anie.201410875）。在另一個例子中，以Kendall N. Houk和Neil K. Garg為首的加州大學洛杉磯分校的團隊開發出了鎳環辛/ N-雜環卡賓催化劑，可以切割和活化一般比較惰性的酰胺基團（Nature, 2015, DOI: 10.1038/nature14615）。Garg的團隊利用這個技術第一次實現了通過一種酰胺衍生物作為交叉偶聯的一部分的鎳催化的鈴木-宮浦反應（Nat. Chem., 2015, DOI: 10.1038/nchem.2388）。研究人員還發現了結合鎳催化劑與其他的催化劑進行的新的化學合成方法。例如，羅切斯特大學的Daniel J. Weix和他的研究小組報告了結合一種可與芳基溴化物反應的鎳雙吡啶催化劑和另一種能與芳基三氟甲磺酸酯反應的鈀膦催化劑的反應。這導致了一個令人驚訝的結果：這是第一個通用的從兩個不同的芳基親電化合物直接合成非對稱聯芳基化合物的方法（Nature, 2015, DOI: 10.1038/nature14676）。“如今使用鎳是非常有利的，”勃林格殷格翰制藥公司的化學研發副總裁Chris H. Senanayake說。“在工業過程化學中，正在發生一個巨大的轉變，從鈀催化轉化成非貴金屬催化的過程。”

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　　《Nature》報道由酰胺生成酯的新方法，鎳催化酰胺C-N鍵活化

　　鎳催化酰胺類的Suzuki-Miyaura偶聯反應

　　多金屬催化的交叉偶聯反應，讓有機金屬試劑“退休”

　　（6）3D打印邁入新維度

　　材料科學：初創公司推出了化學驅動的未來機器

　　多產化學家和發明家Joseph M. DeSimone和他最新的公司，Carbon3D，在三月份的時候成為新聞的熱點。他們推出了一個似乎可以從液態樹脂池中拉出完全成形的物體的3D打印儀器，包括一個小型塑料的艾菲爾鐵塔（Science, 2015, DOI: 10.1126/science.aaa2397）。該公司的設備能夠以比常規的利用2D層堆疊的3D打印機快100倍的速度打印3D物件。Carbon3D的打印機擁有的速度和外觀都是如此與眾不同，這大概是為什么三月份的很多頭條新聞都沉浸在科幻小說的描述中的一部分原因。另一部分原因來自DeSimone宣稱，該技術的靈感來自1991年的電影“終結者2”中的液體金屬機器人“T-1000”。但Carbon3D的核心科學不是機器人技術，而是化學反應。該公司的三維打印機在樹脂池內創建出一個能發起聚合反應的平面。這個平面不是一個物理對象，而是在一個深度可以精確控制氧濃度和圖案化的紫外光來固化液態樹脂。氧氣和UV光通過池下面的特氟隆窗口穿透進入樹脂。圖案化的UV光控制打印部件的形狀，而一個平臺向上把部件拉出來。總體而言，該過程能夠用各種各樣的材料，從柔性彈性體到硬塑料，進行連續固化，DeSimone說。有了這些進步，Carbon3D旨在從根本上改變3D打印。“我們相信一個用光加工產品的未來，”DeSimone補充道。“這只能通過熟練地結合硬件、軟件和分子科學來實現。”

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　　（7）原子厚度的薄膜快速發展

　　2D材料：新方法制備的材料可能會帶來更小更快的電子產品

　　只有幾個原子厚或更小的薄膜材料，預計將用在新一代更小更快的電子設備和更強大的能量儲存設備中。今年，研究人員在研發制備這種稱為二維材料的原子厚度薄層材料的方法上取得了重要進展。德州大學奧斯汀分校的Deji Akinwande和意大利國家研究委員會的Alessandro Molle領導的一個研究團隊研發出了由單層硅原子作為通道構成的場效應晶體管（Nat. Nanotechnol., 2015, DOI: 10.1038/nnano.2014.325）。該團隊在銀支持物上制備這種被稱為硅烯（silicene，與石墨烯相似）的二維膜，并在其上蓋上氧化鋁的保護層。同時，在西北大學，Mark C. Hersam和他的同事展示了一種方法，可以產生大量的超薄黑磷薄片，這是炙手可熱的半導體材料。該團隊表明，通常用于分離薄片的緩慢手動方法，可以被在無水溶劑中對黑磷施加超聲波的更快方法所替代（ACS Nano, 2015, DOI: 10.1021/acsnano.5b01143）。另外在今年，德雷克塞爾大學的Yury Gogotsi和Michel W. Barsoum領導的研究團隊報告了比之前報道的大很多的一系列結實靈活的2D過渡金屬碳化物和氮化物（稱為MXenes）。在2015年開始時，科學家們知道大概70種MXenes含有一種過渡金屬。德雷克塞爾大學的這個團隊預測了包含兩種不同的過渡金屬的26種或更多的MXenes系列新的穩定化合物，包括他們合成的Mo2TiC2Tx和另外兩種，T代表OH、O和F的表面終端（ACS Nano, 2015, DOI: 10.1021/acsnano.5b03591）。

　　（8）在污垢中挖掘出的殺菌神器

　　抗生素：研究人員從所謂非培養性細菌中分離出抗菌化合物teixobactin

　　醫生開的處方中，許多抗生素都是來自于土壤中的微生物產物。但在環境中只有約1％的微生物能夠在實驗室培養皿中生長，其它的99％被認為是不可培養的。為了挖掘這一寶藏，美國東北大學的生物學家Kim Lewis領導的團隊開發出了一種新的可以誘使非培養性細菌生長的篩選方法。Lewis和他的團隊將少量細菌加入被稱為iChip的一個培養裝置中，并將其夾在兩個半透膜之間，然后將這一套裝置在土壤中放置一兩個星期。使用這種方法，研究人員發現了一種被稱為teixobactin的抗菌化合物（Nature, 2015, DOI: 10.1038/nature14098）。這種大環縮酚酸肽化合物代表了一類新的細菌大殺器，因為它是革蘭氏陽性病原體的有力殺手，并且對小鼠體內的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌也很有效。雖然有少數幾種新的抗生素正處于研發階段，但新類別的抗生素最近一次被FDA批準還要追溯到1997年的Sirturo（bedaquiline）。Lewis的團隊報告說，teixobactin的新抗菌機理行動使得細菌很難產生耐藥性。“我們已經將teixobactin給了很多實驗室，其中包括專門研究抗藥突變的實驗室。到目前為止沒有發現抵抗這種抗生素的突變，”Lewis說。目前，該化合物處于NovoBiotic Pharmaceuticals公司的臨床前開發過程中，該公司也參與了該化合物的發現過程。

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　　（9）控制轉基因生物

　　合成生物學：科學家開發新方法預防基因工程細菌為禍

　　轉基因生物是公認的用于生產酸奶、丙二醇和胰島素等的主力，它們的應用目前僅限于實驗室和工廠。然而，轉基因細菌可能有一天會被投入到更接近人們日常生活的地方，比如我們對抗胃腸道疾病的腸道益生菌或清理漏油的微型清潔工。但是，研究人員需要可靠的策略來嚴格控制這些合成生物，并在它們的工作結束后消滅它們，以防止它們或其合成的基因不受控制地逃逸到環境中。今年以來，轉基因生物控制領域取得了一些重要進展。今年一月，由哈佛醫學院的George M. Church和耶魯大學的Farren J. Isaacs帶領的團隊改寫了大腸桿菌的DNA，使這種細菌需要合成的特殊氨基酸才能生產其必需的蛋白質（Nature, 2015, DOI: 10.1038/nature14121；Nature, 2015,10.1038/nature14095）。新的大腸桿菌對合成氨基酸的的依賴性將使這種轉基因生物在實驗室外幾乎肯定無法生存，因為這種合成氨基酸并不存在于自然界。這種創新的策略在技術上其實很難實現，因為研究人員需要重新設計轉基因生物大部分最重要的蛋白質，使它們依賴于合成的氨基酸。與此同時，本月初麻省理工學院的James J. Collins及其同事們報告了一個可能是更快更容易實現的替代控制策略：“死亡開關”，可以添加到轉基因生物的兩個新的基因通路，這些通路保證轉基因生物的生長和生存僅在化學品的特定組合的存在下實現（Nat. Chem. Biol., 2015, DOI: 10.1038/nchembio.1979）。

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　　（10）有孔的液體

　　超分子化學：溶解的籠狀化合物產生含永久孔隙的流體

　　今年開發的一種新型的材料是具有永久多孔性質的液體，它結合了多孔固體和連續液體的優點。它是由貝爾法斯特女王大學的Stuart James和同事所開發，如果成本合理，有望用于通過大小來分離氣體混合物以及催化化學過程（Nature, 2015, DOI: 10.1038/nature16072）。多孔固體（如沸石）在分離分子和催化過程中的作用已被無數實驗證明，但它們作為固體缺乏流動性，不能很容易地流過管道或在表面上鋪展開來，這限制了它們的應用。液體有流動性，但它們通常不帶孔洞。液體有分子間的空間，但這些空間很小。大的空隙，比如氣泡，一旦被吹入一般液體，就會迅速消散，很難持久。新多孔液體通過1,3,5-triformylbenzene與一種或兩種二胺偶合，以及將這種中空有機籠狀分子溶解在溶劑中而成。籠子開口小到可以阻止溶劑分子進入或阻塞，以確保液體的孔隙率。在他們的初步努力中，這些研究者們用triformylbenzene和冠醚官能化二胺合成了一個籠子。這種二胺在籠表面覆蓋了許多冠醚基團，使其溶于冠醚溶劑。這種多孔液體很粘稠，難以合成。所以利物浦大學的合作者Andrew I. Cooper和Rebecca L. Greenaway利用triformylbenzene和兩個簡單的烷基二胺以及六氯丙烯溶劑做出了第二個版本。得到的液體具有較低粘性，更容易合成。最早用表面功能化的中空膠體二氧化硅納米顆粒來設計納米孔徑液體的橡樹嶺國家實驗室的Sheng Dai評論說，James組的多孔液體“將對于我們認識孔隙率開辟出新的前沿領域。”

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　　（11）電子顯微鏡提供前所未有的特寫

　　分子影像：TEM揭示了復雜的生物分子和自由浮動的納米粒子在埃分辨率上的結構

　　由于具有超過100萬倍放大的能力，透射電子顯微鏡（TEM）對于研究原子尺度的結構和組成的化學家、生物學家和材料科學家是一個不可缺少的工具。在今年，TEM通過為研究人員以前所未見的詳細程度提供復雜的生物分子和膠體粒子的結構顯示出它的力量。例如，科學家們通過冷凍電鏡（這種TEM技術涉及冷凍和對不能結晶樣品的分析）報告了生物分子結構測定的突破。法國國家科學研究中心的Irina Gutsche為首的一個研究團隊確定了一種包裹和保護麻疹病毒的蛋白質外殼的三維結構（Science, 2015, DOI: 10.1126/science.aaa5137）。這一結果可能會導致新類型的抗病毒藥物用于麻疹等疾病。研究人員還用這種方法來觀察那些只在比常規的X射線晶體學圖像所需尺度小一百萬倍的尺度下結晶的生物分子。霍華德·休斯醫學研究所的Janelia Farm的Tamir Gonen、加州大學洛杉磯分校的David S. Eisenberg和同事使用了一種叫做microED的基于TEM的技術來分析在帕金森氏病中發揮關鍵作用的α突觸核蛋白的兩種肽的微小聚集狀態（Nature, 2015, DOI: 10.1038/nature15368）。在另一條戰線上，由加州大學伯克利分校的A. Paul Alivisatos 和 Alex Zettl帶領的一個研究小組發展了為在液體中運動的微小顆粒生成3D圖像的方法，這種過程通常很難進行高分辨率成像（Science, 2015, DOI: 10.1126/science.aab1343）。該團隊將鉑粒子的液滴捕獲在納米石墨烯的泡沫中，并記錄在單個膠體粒子的短暫曝光圖像。然后，他們應用了計算技術來進行隨機運動粒子的3D重建。早期納米粒子的成像依賴于固定樣本，由于該方法可以用來研究處于本來狀態的膠體粒子，為探測催化和材料合成中的粒子動力學提供了一個直接手段。