美國補打第三針半量強化對Delta突變株中和滴度提高42倍

　　2021年8月5日，美國在COVID-19應對舉措上做出重大調整：計劃向高危人群補打新冠疫苗。

　　白宮首席科學家、也是美國頂級傳染病專家福奇博士表示：

　　“if there’s going to be a third booster, which might likely happen, would be among first the vulnerable”

　　（易感人群將成為第一批需要第三針強化免疫的群體，這很可能發生。）

　　這是一個非常重要的轉變，因為在7月8日輝瑞聲稱mRNA疫苗到6個月后需要補打第三針的時候，美國FDA和CDC立即發表聲明：不需要。

　　輝瑞：需要第三針強化；FDA+CDC：不需要！

　　對于這一巨大的轉變，美國主要媒體做了廣泛的報道。福奇博士如此解釋：

　　“It’s a dynamic situation. You’ve got to look at the data.”

　　（這是一個動態的狀況。你得看數據。）

　　這個動態的變化，顯然是輝瑞疫苗的保護力持續降低，及Delta突變株的肆虐。

　　而使得福奇博士下定最后決心的，是今天美國的另外一個mRNA公司Moderna公司也公布了其疫苗補種的研究結果。

　　2021年8月5日，美國Moderna公司發布第二季度財報。

　　除了我們迫不及待想知道的mRNA疫苗對于預防新冠突變株感染的保護力改變，Moderna公司更是展示了mRNA疫苗星辰大海般的征途。

　　最惹人注目的是接種第三劑mRNA-1273（50ug，一半劑量）后血清中和活性數據。

　　結果顯示，接種第三劑（半量）后，中和抗體對野生型從198上升到了4,588，對Delta從30上升到了1,268。

　　需要注意的是，這組數據其實顯示了兩個細節：

　　1），Moderna的mRNA疫苗第二劑接種6個月后，中和抗體顯著降低，對野生型的中和滴度由接種1個月時的1210降低到了198；對于Delta突變株的中和滴度僅為30!

　　2），補打第三針后針對Delta突變株的中和滴度也僅到了剛完全接種后針對原始毒株的中和滴度水平。

　　由此，Moderna給出的解釋為：

　　A，完全接種6個月時，中和抗體顯著降低；

　　B，補打第三針后，中和抗體顯著增高；

　　C，老年人的中和抗體水平也在這個水平；

　　D，副作用與之前一致。

　　Moderna還匯報了真實世界的研究，顯示預防感染COVID-19的保護力為93.2%，預防重癥的保護力為98.2%，預防感染COVID-19病死的保護力為100%。

　　在進一步的數據中，顯示隨著接種時間延長，Moderna疫苗預防感染COVID-19的保護力下降并不明顯。

　　但這組數值顯然沒有針對Delta突變株的數據。

　　其次是Moderna疫苗的銷售迅猛增長。

　　在第二季度，Moderna疫苗銷售收入達到了42億美元（對比輝瑞：78億美元），其中21億（50%）為美國之外的銷售。這一銷售額也是一季度的2.5倍。

　　Moderna在2021年全年的銷售合同已達200億美元，2022年還有120億美元的銷售合同；為此，Moderna在2021年將生成8-10億劑mRNA疫苗。

　　第三，Moderna雄心勃勃的mRNA疫苗策略。

　　與輝瑞公司一樣，Moderna在COVID-19的mRNA疫苗研發的成功，不僅僅帶來了巨額的銷售收入，更在技術提升的同時，使得Moderna可以開展更多新的研發項目。

　　在COVID-19預防中的率先突破，且遙遙領先于其他疫苗的優勢，使得科學家不僅首次確認了mRNA疫苗的臨床效果，更展開了mRNA疫苗星辰大海般的應用前景。

　　Moderna公布的mRNA疫苗研發策略顯示其可能臨床應用前景：癌癥、心血管病、自身免疫性疾病和罕見病。

　　而Moderna的研發管線則顯示了其進展程度。針對COVID-19已經成功上市，針對其他病毒的預防已經處于3期臨床，對于癌癥疫苗則已有項目進入到2期臨床。

　　但其他項目，大都還是處于1期或者臨床前期。

　　編者按：

　　回到福奇博士對于補打第三針疫苗態度的改變，只能說“形勢比人強”。

　　在Delta突變株的攻擊下，老年人等高危人群面臨著更危險的境地。而英國和德國已經規劃好了9月份開始給高危人群接種第三針。

　　結合Moderna的季報，可以看到：

　　1，針對COVID-19，第三針補種新冠疫苗是必要的；

　　在針對輝瑞季報的解讀中，我們就提出了“美國補打疫苗，也是必須的”。

　　2，Moderna的mRNA疫苗在COVID-19疫苗中遙遙領先

　　加上尚在等待批準的Novavax蛋白疫苗，輝瑞的mRNA疫苗Moderna的mRNA疫苗，都采用了合理設計構象表位的疫苗抗原+脂質體納米顆粒保護穩定表達的抗原這兩個核心技術，也是其能夠誘導出4倍于康復者血清中中和抗體、和提供超高保護力的原因。

　　第一集團的試驗結果都已報出，新冠疫苗成功與失敗的背后，令人唏噓

　　因為突變株的不斷出現，其他疫苗大都難以提供有效的預防感染保護，但是在預防病重和病死方面仍足夠。在這種情況下，針對輝瑞和Moderna兩個公司mRNA疫苗的需求大增。

　　3，mRNA疫苗的遠期臨床應用，值得期待

　　美國科研人員正在利用抗擊COVID-19冠狀病毒的mRNA疫苗技術，研發抵御包括流感、艾滋病在內的其他疾病的疫苗。

　　除了輝瑞/BioNTech和Moderna公司，正在研發新型mRNA疫苗和治療手段的其他美國公司還有4個：

　　1），Gritstone Oncology生物技術公司，正在和吉利德科學公司（Gilead Sciences）聯手研發艾滋病病毒疫苗。

　　2），Kernel Biologics生物公司，正在研發mRNA癌癥疫苗。

　　3），Translate Bio公司，正在試驗一種治療囊性纖維癥的方法。（剛剛被賽諾菲公司以32億美元收購）。所以以后就是賽諾菲公司。

　　5），Arcturus Therapeutics公司，正在研發預防流感和COVID-19的mRNA疫苗，以及治療囊性纖維癥和肝病的方法。

　　而德國的2個mRNA也同樣努力。

　　1），BioNTech公司正是輝瑞公司的合作伙伴，輝瑞所有這些雄心勃勃的計劃都是基于與BioNTech的合作。

　　2），CureVac公司。就是2020年早期被美國前總統Trump看上并要購買、后被歐盟阻攔的公司。CureVac公司被鋼鐵俠Elon Musk看上，要做到能夠隨心所欲打印臨床所需蛋白，這個聽起來甚為令人震驚，但想想是Elon的項目，我就信了。

　　需要說明的是，CureVac的COVID-19 mRNA疫苗研發慘敗。這個在我們的預料之中，因為CureVac一期臨床試驗中誘導出的中和抗體與康復者血清差不多，所以對于Delta突變株自然也就力不從心。

　　我們曾經分析了CureVac疫苗失敗的原因，CureVac使用了無修飾mRNA載體，而我們常講輝瑞和Moderna延長了3’ Poly(A)并用m1Ψ修飾了mRNA；這些修飾不僅決定了mRNA載體的穩定性，而且決定其DC嗜性和誘導的信號通路。如果mRNA載體本身激活了強烈的TLR/RIG-I信號，它的作用就不是載體而是佐劑了，這樣大量載體可能在表達之前被細胞清除。

　　CureVac的mRNA疫苗保護力過低析因

　　但對于其他疾病疫苗的研發，所有mRNA疫苗公司幾乎處于同樣的起跑線上，且研發的項目幾乎沒有沖突。COVID-19驗證了mRNA疫苗可行且副作用少，這意味著，可能幾年后，就會看到mRNA疫苗公司百花齊放的情形。